В организме людей с ослабленным иммунитетом SARS-CoV-2 приобретает устойчивость к паксловиду

Одна из серьезных проблем общественного здравоохранения — течение инфекции SARS-CoV-2 у людей с ослабленной иммунной системой. У таких пациентов инфекция протекает в более тяжелой форме, поскольку осложняется течением основного заболевания. Кроме того, в то время как большинство людей с нормальной иммунной системой успешно справляются с инфекцией SARS-CoV-2 за относительно короткий срок, в организме пациентов с ослабленным иммунитетом даже при отсутствии выраженной симптоматики вирус может сохраняться и размножаться на протяжении недель или месяцев. В вирусном геноме накапливаются мутации, что приводит к появлению новых вариантов, в том числе устойчивых к противовирусным препаратам — это связано, в частности, с тем, что пациенты с ослабленным иммунитетом получают многократное лечение. Также длительное носительство SARS-CoV-2 может способствовать распространению этих вариантов, что создает серьезные проблемы для лечения заболевания и контроля передачи вируса.

В настоящий момент для лечения инфекции SARS-CoV-2 применяют противовирусную терапию при помощи препарата нирматрелвир-ритонавира (паксловид), направленного на протеазу nsp5 (3С), и ремдесивира (веклури), подавляющего активность РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) nsp12. Однако несмотря на то, что данные препараты способны снизить вирусную нагрузку и остановить тяжелое течение инфекции у людей с нормальной иммунной системой, эффективность терапии у пациентов с ослабленным иммунитетом значительно снижается.

Чтобы изучить развитие устойчивости к противовирусным средствам, авторы статьи в Nature Communications исследовали группу из 15 человек возрастом от 23 до 81 года с ослабленной иммунной системой и длительным течением инфекции (28–190 дней), которые проходили один или несколько курсов терапии. Полногеномное секвенирование вируса из назофарингеальных мазков выявило у 9 из 15 пациентов варианты вируса с мутациями в белке nsp12 (мишень ремдесивира), а у 4 — с мутациями в белке nsp5 (мишень нирматрелвир-ритонавира). Также у одного пациента были обнаружены обе мутации.

Исследования на культурах клеток продемонстрировали возможность преодоления лекарственной устойчивости вируса при одновременном применении двух препаратов. Нирматрелвир или ремдесивир по отдельности подавляли репликацию несущего мутации вируса в концентрации 2×IC₅₀, в то время как комбинированное лечение приводило к подавлению репликации вируса в концентрации 1×IC₅₀. Это может говорить о том, что пациентам со сниженным иммунитетом для эффективной борьбы с инфекцией необходима комбинированная терапия.

Кроме того, было отмечено, что мутантный вариант SARS-CoV-2 размножается в культуре клеток так же хорошо, как и дикий тип. Эксперименты на модели сирийских хомячков подтвердили его успешную передачу восприимчивым животным (хотя ранее считалось, что при приобретении лекарственной устойчивости эффективность передачи и репликации вируса снижается).

Авторы подчеркивают, что для определения оптимальных вариантов лечения пациентов с ослабленным иммунитетом необходимы дальнейшие исследования. Важно принимать во внимание специфику протекания SARS-CoV-2 у таких пациентов при оценке эффективности противовирусной терапии, так как они могут стать источником устойчивых вариантов вируса. Это также указывает на необходимость усиления мер инфекционного контроля в данных группах пациентов для предотвращения распространения вирусов, устойчивых к противовирусным средствам, среди населения в целом.

Молнупиравир ускоряет эволюцию коронавируса?