В развитии аденокарциномы пищевода играет важную роль внехромосомная ДНК

Аденокарцинома пищевода — высоколетальный вид рака, которому зачастую предшествует состояние, называемое пищеводом Барретта, — метаплазия плоского эпителия пищевода, то есть замещение его нехарактерным цилиндрическим эпителием, которая происходит из-за кислотного рефлюкса. Пищевод Барретта встречается у 1,6% населения США, но до рака это состояние прогрессирует лишь у небольшой группы пациентов. Среди факторов, повышающих риск, отмечаются изменения числа копий участков генома в очагах пищевода Барретта, в том числе появление внехромосомных кольцевых ДНК (вкДНК). Амплификация онкогенов на внехромосомной ДНК при аденокарциноме пищевода связана с плохими исходами. Нарушение механизмов цис- и транс-регуляции и легкая доступность хроматина могут усиливать онкогенные программы транскрипции, а отсутствие центромер на вкДНК приводит к случайному наследованию и генетической гетерогенности опухолевых клеток. Однако до сих пор не было понятно, возникает ли вкДНК преимущественно на поздних этапах из-за геномной нестабильности раковых клеток или намного раньше, при переходе от предракового состояния к раку.

Исследователи из США, Великобритании и Южной Кореи проанализировали данные полногеномного секвенирования 206 биопсий от пациентов, у которых были диагностированы пищевод Барретта с разной степенью дисплазии или аденокарцинома; эта когорта была набрана исследователями из Кембриджского университета. К ним добавили данные гистологии и полногеномного секвенирования пациентов с пищеводом Барретта, включающие 40 пациентов с раковым перерождением и 40 пациентов с нераковым исходом, которых наблюдали в Онкологическом центре Фреда Хатчинсона в среднем около 10 лет. Авторы также проанализировали данные о шести ранних и 14 поздних стадиях рака пищевода, профилированных в рамках проекта The Cancer Genome Atlas (TCGA).

Вычислительный анализ данных полногеномного секвенирования выявил изменения числа копий ДНК и присутствие вкДНК. Она не была обнаружена ни в одном из недиспластических образцов пищевода Барретта, но детектировалась у 13 из 51 (25%) пациента с ранней стадией аденокарциномы и у 38 из 88 пациентов на поздней стадии. Сравнение образцов, взятых у одного человека в разные моменты времени, показало, что вкДНК, обнаруженные в предраковых состояниях, часто сохраняются при злокачественной трансформации. Когда команда детально изучила случаи пищевода Барретта, которые прогрессировали до рака пищевода, обнаружились повышенные уровни вкДНК в предраковых образцах и в образцах тканей, показывающих дисплазию высокой степени. Такие вкДНК содержат онкогены, способствующие развитию рака, — KRAS, MYC и ERBB2, — а также гены с иммуномодулирующими функциями

Образованию вкДНК могут способствовать полногеномная дупликация и хромотрипсис (внезапный клеточный кризис, приводящий к радикальной перестройке хромосомы), происходящие в раковых клетках. Среди возможных причин появления вкДНК в дисплазированном эпителии — дисфункция TP53, гена-супрессора опухолевого роста, который ответственен за стабильность генома. Восемь образцов лонгитюдной выборки, в которых были обнаружены вкДНК до постановки диагноза рака, демонстрировали двуаллельное функциональное нарушение TP53.

Таким образом, вкДНК обычно возникают в областях эпителиальной дисплазии высокой степени у пациентов с пищеводом Барретта еще до злокачественного перерождения и практически всегда в контексте изменения TP53. При эволюции клеток от предраковых до раковых вкДНК дает серьезное селективное преимущество содержащим их клонам, которые в итоге прогрессируют до аденокарциномы. Типичные подходы к изучению клональности рака предполагают хромосомное наследование, отмечают авторы, однако вкДНК свободны от менделевских ограничений и могут существенно влиять на эволюцию опухоли. С другой стороны, поскольку вкДНК могут появляться на самых ранних стадиях рака, полученные данные могут быть использованы для профилактики аденокарциномы и своевременного терапевтического вмешательства.

Внехромосомная ДНК влияет на развитие опухоли и повышает ее устойчивость к лечению