Варианты зародышевой линии определяют подтип рака молочной железы

Считается, что большинство случаев рака — результат случайных мутаций, которые накапливаются в геноме соматических клеток в течение жизни. Однако некоторые виды раковых опухолей ведут себя по-разному в зависимости от генов пациента, доставшихся ему от родителей (генома зародышевой линии). Например, варианты в гене BRCA1 и, в меньшей степени, BRCA2 связаны с повышенным риском развития тройного негативного и эстроген-рецептор-положительного (ER+) рака молочной железы (РМЖ).

Соматические мутации, персистирующие в опухоли, определяются в том числе необходимостью избежать действия адаптивной иммунной системы. Не до конца понятно, как на это влияют гены зародышевой линии. Теоретически, гены зародышевой линии не должны быть источником иммуногенных эпитопов, так как цитотоксическая реакция подавляется благодаря центральной иммунной толерантности. Тем не менее, такие эпитопы были выявлены для гена ERBB2 при РМЖ и раке яичников, а также для гистона H4 при раке простаты. Есть свидетельства того, что при определенных условиях и при нарушении иммунного гомеостаза часть T-клеток может отвечать на эпитопы, кодируемые генами зародышевой линии, в ходе опухолеобразования.

Ученые из Школы медицины Стэнфордского университета проверили, могут ли варианты в геноме зародышевой линии повлиять на эволюцию генома соматических клеток в ходе иммуноредактирования. Они предположили, это в геноме рака отрицательной селекции могут подвергаться амплифицированные драйверные гены с высокой нагрузкой эпитопов из зародышевой линии. Дело в том, что большое количество эпитопов повышает их доступность для иммунной системы, вероятность презентации и уничтожения клетки иммунной системой. Вместо этого иммунное давление может привести к селекции и амплификации других драйверных генов с меньшим количеством эпитопов зародышевой линии. То есть мутация в онкогене более «полезна» раку у того человека, у кого этот онкоген кодирует меньше эпитопов, которые может распознать иммунная система.

В ходе исследования авторы секвенировали геномы из образцов раковых опухолей и здоровых тканей, полученных у 4918 пациентов с первичным РМЖ, 611 пациентов с метастатическим РМЖ и 341 пациента с протоковой карциномой in situ (DCIS). Они оценивали связь между количеством эпитопов, кодируемых геномом зародышевой линии (germline-derived epitope burden, GEB), и подтипом рака, определяемым по амплифицированным онкогенам.

Так, оказалось, что люди с большим числом аллелей HLA, способных связывать пептиды GP2 и E75 (образовываются от HER2), реже заболевают HER2-положительным РМЖ, чем другими подтипами рака. Был выявлен еще ряд подобных ассоциаций, в том числе для трех ампликонов, характерных для ER+ РМЖ, склонных к рецидивам. Однако, если опухолевым клеткам с большим количеством эпитопов зародышевой линии удавалось преодолеть иммунные защитные барьеры, то далее они демонстрировали повышенную агрессивность, микроокружение с низким количеством лимфоцитов и склонность к образованию метастазов.

Таким образом, подтип заболевания может определяться наследственными вариантами в определенных онкогенах в сочетании с HLA-типом пациента. Это сдвиг указывает на постоянно меняющийся баланс между иммунной системой и болезнью. Ученые считают, что понимание того, как именно будет развиваться болезнь, важно для прогноза и терапии. Возможно, паттерны эпитопов зародышевой линии могут послужить маркерами, помогающими определить риски и потенциальные стратегии лечения.

Алгоритм выявляет драйверные мутации в опухоли