Влияние вариантов гена APOE на риск болезни Альцгеймера зависит от этничности

Из всего множества геномных вариантов, связанных с болезнью Альцгеймера (БА), самые очевидные — это аллели гена аполипопротеина Е (APOE). Аллели APOE*2, APOE*3 и APOE*4 встречаются в геноме в разных сочетаниях, как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии. Было показано, что аллель APOE*2 снижает, а аллель APOE*4 повышает вероятность развития заболевания в позднем возрасте. Генотипирование по APOE проводят, чтобы узнать индивидуальный риск БА, и обязательно включают в клинические исследования лекарственных препаратов. При этом практика показывает, что ассоциация APOE-статуса с БА зависит от возраста, пола, расы и этничности обследуемых. Детальное исследование этой проблемы провели специалисты из Стэнфордского университета с коллегами, опубликовавшие статью в JAMA Neurology.

Работа представляет собой метаанализ множества опубликованных исследований на пациентах с БА и здоровых добровольцах из разных популяций. Среди 68 800 человек, включенных в анализ, было 21 852 человека восточноазиатского происхождения, 7 145 чернокожих (non-Hispanic Black), 5 738 латиноамериканцев (Hispanic) и 34 021 белых (non-Hispanic White). Статус по гену APOE определяли на основании данных генотипирования, экзомного или полногеномного секвенирования. Для каждой группы с учетом этничности и соотношения полов среди участников вычисляли отношения шансов (Odds ratios, OR) — количественное выражение повышения риска БА у носителей аллеля APOE*4 и снижения риска БА у носителей аллеля APOE*2.

Степень ассоциации разных генотипов по гену APOE с болезнью Альцгеймера оказалась неодинаковой в разных группах. Так, аллель APOE*4 в наибольшей степени повышает риск БА у людей восточноазиатского происхождения, а в наименьшей степени — у латиноамериканцев. Белые и чернокожие группы обследуемых находились посередине, в первых риск был несколько выше, чем у вторых. В гетерозиготных состояниях (генотипы APOE*34 и APOE*24) эффект рискового аллеля APOE*4 ослабляется по сравнению с гомозиготой, причем разные генотипы опять же неодинаково проявляют себя в разных этнических группах. Так, гетерозиготный генотип APOE*34 в меньшей степени, чем гомозигота, но повышает риск БА в группах восточноазиатского происхождения, риск последовательно снижается у белых, чернокожих и латиноамериканцев.

Защитный аллель APOE*2 как у людей восточноазиатского происхождения, так и у латиноамериканцев не приводил к достоверному снижению риска БА. Что касается остальных групп, то белых обследуемых APOE*2 сильнее защищал от БА, чем у чернокожих. Этот аллель проявлял защитное действие и в гетерозиготном состоянии, даже в сочетании с аллелем APOE*4. В восточноазиатской и латиноамериканской группах у носителей генотипа APOE*24 отмечался более низкий риск БА, чем у носителей APOE*34. В то же время у носителей APOE*22 и APOE*23 достоверных ассоциации с БА в этих этнических группах не наблюдалось.

В некоторых этнических группах на ассоциацию генотипа с БА оказывал влияние фактор пола. Так, в группе белых обследуемых с самым неблагоприятным генотипом APOE*44 риск БА у мужчин был выше, чем у женщин. На результат оказывал также некоторое влияние возраст испытуемых на момент обследования. Это связано со спецификой заболевания БА, которая проявляется в более старшем возрасте.

Авторы подчеркивают, что они значительно увеличили объем данных по расово-этническим группам, которые до сих пор были недостаточно представлены в исследованиях (людям восточноазиатского происхождения, латиноамериканцам и чернокожим) и выявили достоверные межэтнические различия. Попытавшись разобраться в том, почему у латиноамериканцев ослаблено влияние как рискового, так и протективного аллелей, авторы обратились к глобальным данным о происхождении разных этнических групп и нашли, что это может быть связано с высоким вкладом компонента америндов (индейцев) в генофонд латиноамериканцев. Это согласуется с ранее полученными данными о том, что у коренного населения Америки отсутствует связь между аллелем APOE*4 и нейродегенеративными заболеваниями.

«Полученные результаты можно использовать для дизайна клинических исследований, в которые должны быть вовлечены испытуемые с разными генотипами, имеющие разный риск БА в зависимости от этнической группы», — говорит Майкл Беллоу, руководитель исследования.

Не принимавшие участие в работе Рик Оссенкоппеле и Висье ван дер Флиер из Центра изучения болезни Альцгеймера Амстердамского университета в своем комментарии отмечают, что эти данные также могут быть полезны для терапии БА моноклональными антителами против бета-амилоидного белка, поскольку их эффект зависит от генотипа по APOE. В будущем, отмечают они, следует проанализировать взаимодействия APOE с возрастом, полом, расой, этничностью и социоэкономическим статусом, а также эффективность и риски лечения БА в реальной клинической практике.

Генный вариант APOE3ch защищает от болезни Альцгеймера

Вредный аллель гена аполипопротеина E увеличивает фертильность