Внеклеточные везикулы, содержащиеся в сперме, блокируют жизненный цикл ВИЧ

Внеклеточные везикулы (ВВ) производятся всеми типами клеток и способны взаимодействовать как с ближними, так и с отдаленными клетками. Ранее описывались различные типы ВВ, как подавляющие, так и инициирующие репликацию ВИЧ. Авторы статьи в Science Signaling ранее обнаружили, что везикулы из спермы человека угнетают транскрипцию РНК ВИЧ в культивируемых клетках человека, а в новой работы выявили белки в составе везикул, которые могут отвечать за это.

Для репликации ВИЧ необходимо скоординированное действие факторов транскрипции хозяина и вируса. Среди них особенно важны вирусный белок Tat и ядерный фактор клетки-хозяина κB (NF-κB). Белок Tat (Trans-Activator of Transcription) кодируется геном tat вируса и радикально повышает уровень транскрипции ВИЧ, взаимодействуя со структурой TAR на 5’-концах растущих РНК и предотвращая преждевременное прерывание транскрипции. Он также вовлечен в обратную транскрипцию ВИЧ, поэтому его ингибирование могло бы существенно повлиять на жизненный цикл вируса. В свою очередь, хозяйский фактор транскрипции NF-κB активируется стимулами, связанными с воспалением, инфекцией или стрессом, и действует синергически с Tat, усиливая экспрессию ВИЧ.

Авторы исследования в своих предыдущих работах показали, что активность Tat и NF-κB нарушается в ВИЧ-инфицированных клетках, культивируемых с внеклеточными везикулами из человеческой спермы, и при этом подавляется инфицирование новых клеток. В различных клеточных линиях, обработанных ВВ спермы, снижались уровни провирусной ДНК и вирусной РНК, причем это воспроизводилось как для ВИЧ-1, так и для ВИЧ-2. Везикулы из плазмы крови такого действия не оказывали. Это позволяет предположить, что в везикулах спермы присутствуют факторы, которые подавляют взаимодействие Tat и NF-κB с участками связывания.

Исследователи проанализировали содержимое везикул из спермы 15 неинфицированных доноров, 15 лиц с ВИЧ-1, получающих препараты для антиретровирусной терапии (АРТ), и еще 9 человек с ВИЧ без АРТ, у которых отмечалась виремия. Они еще раз подтвердили слияние везикул с клетками in vitro и ингибирование Tat. Интересно, что ингибирование не зависело от ВИЧ-статуса или от того, получал ли пациент АРТ.

В этих везикулах авторы идентифицировали белки, взаимодействующие с белком Tat и затем сопоставили полученные данные с интерактомом и субъединицы p65 NF-κB. Лишь немногие белки взаимодействовали с обоими факторами, и эти белки взаимодействовали с более широкими сетями регуляторов транскрипции, процессинга РНК и эпигенетических механизмов. В их числе оказались белок AKAP9, регулирующий клеточную сигнализацию и взаимодействующий с многими киназами; регулятор сигнала G-белка ARHGEF28; считыватель (reader) эпигенетических меток BRD2; процессор малых ядерных РНК INTS1 и ингибитор элонгации транскрипции NELFB, который в комплексе с p65 также взаимодействует с HEXIM1, другим ингибитором элонгации транскрипции. Таким образом, компоненты внеклеточных везикул из спермы, вероятно, ингибируют размножение ВИЧ-1 через множество различных сетей активации и репрессии транскрипции.

Эти результаты могут способствовать созданию новых терапевтических средств для более длительного подавления или даже полного искоренения ВИЧ-инфекции, отмечают авторы. Антиретровирусная терапия успешно подавляет репликацию ВИЧ, однако АРТ нацелена только на активно реплицирующийся вирус, а латентный ВИЧ может продолжать существовать в различных тканях организма. Более глубокое понимание механизмов, активирующих и подавляющих размножение ВИЧ-1, может помочь в разработке препаратов, полностью искореняющих инфекцию.

ВИЧ не будет побежден к 2030 году