Воздействуя на метаболизм миофибробластов, можно улучшить функцию сердца после инфаркта

У взрослых млекопитающих сердце обладает очень ограниченной способностью к регенерации после повреждения. Утрата регенеративного потенциала совпадает с окончательным выходом постнатальных кардиомиоцитов из клеточного цикла. Созревание кардиомиоцитов сопровождается переключением с гликолиза на окислительное фосфорилирование, эпигенетичеким ремоделированием и переходом от фетальных к взрослым изоформам саркомерных белков.

Исследователи из США предположили, что регенеративный потенциал сердца можно повысить с помощью метаболического репрограммирования, например, временного подавления активности сукцинатдегидрогеназы (SDH) малонатом. Ранее они показали, что малонат активирует пролиферацию кардиомиоцитов и ангиогенез во взрослом сердце, снижает фиброз и улучшает сердечную функцию после инфаркта миокарда. Причем положительный эффект можно было получить даже спустя семь дней после инфаркта. Ингибирование SDH также способствовало метаболическому сдвигу в сторону гликолиза и реактивации метаболической программы, сходной с регенеративной, в сердце взрослого организма. В новой работе авторы подробнее изучили механизм этих явлений.

У взрослых мышей вызывали инфаркт миокарда, а затем вводили малонат ежедневно в течение 14 дней. Без малоната в сердце активировались программы фиброза и увеличения внеклеточного матрикса. Напротив, после введения малоната запускались программы ремоделирования хроматина и прорегенеративные процессы.

Исследователи выделили три субкластера кардиомиоциов, из которых CM3 был по большей части связан с воздействием малоната после инфаркта. В этом субкластере была повышена активность генов, связанных с регенеративными процессами: прогрессией клеточного цикла (Ccnd3), развитием сердца ( Lrrc10, Tcap и Cited2), регенерацией (Lifr и Ezh1), а также модификацией гистонов (Ezh1).

Фибробласты сердца (CF) тоже разделили на субкластеры, CF3 был ассоциирован с воздействием малонатом после инфаркта, а CF2 — только с инфарктом. В CF2 была повышена активность генов, связанных с активацией фибробластов и внеклеточным ремоделированием (Postn, Fn1 и Runx1) и дифференцировкой миофибробластов (Acta2). Напротив, в CF3 активность этих генов была подавлена, вместо этого были активны гены репаративного WNT/BMP-сигналинга (Egr1 и Notch1) и ремоделирования хроматина (Kdm6b и Kdm7a).

Делеция субъединицы SDHB в кардиомиоцитах временно активировала пролиферацию этих клеток. Сердца мышей после индуцирования делеции увеличивались, но потом пролиферация снова подавлялась. Инфаркт не продлевал период, в который шла пролиферация. Если после инфаркта у мышей вызвать делецию SDHB в кардиомиоцитах, то шрам от инфаркта уменьшается, сердце увеличивается, однако его функция не восстанавливается.

Вскоре после индукции делеции SDHB в кардиомиоцитах мышей наблюдалось снижение уровня ключевых метаболитов окислительного цикла трикарбоновых кислот, включая сукцинат, фумарат и малат. Напротив, содержание метаболитов, связанных с восстановительным метаболизмом, в том числе пролина и орнитина, было повышено. Эти изменения обращались вспять либо стабилизировались, когда пролиферация снижалась. В период активной пролиферации для митохондрий был характерна незрелая морфология. Также временно снижалось число гистоновых меток H3K4me3 и H3K27me3

Специфическое для миофибробластов ингибирование SDH подавляло активацию этих клеток и фиброз после инфаркта посредством эпигенетических механизмов, что приводило к улучшению сердечной функции независимо от пролиферации кардиомиоцитов.

Таким образом, SDH можно определить как метаболическую мишень, связывающую функцию митохондрий с эпигенетической регуляцией для контроля регенеративной способности сердца. Метаболическое вмешательство может временно активировать эндогенные регенеративные механизмы без постоянного перепрограммирования.

Жизнеспособность донорского сердца продлит вальпроевая кислота