Все молодые геномы экспрессируются одинаково, каждый возрастной геном экспрессируется по-своему

Геномные и транскриптомные факторы влияют на развитие возрастных болезней человека, таких как сердечно-сосудистые заболевания, злокачественные новообразования, сахарный диабет, болезнь Альцгеймера. Эволюционно-генетическая теория старения, которую предложил в 1952 году нобелевский лауреат Питер Медавар, постулировала, что гены, экспрессируемые в раннем возрасте, подвергаются повышенному давлению отбора. Вредные фенотипы (и обуславливающие их мутации), которые проявляются поздно, отбор устраняет менее эффективно, поскольку пожилые люди с меньшей вероятностью передают генетическую информацию следующему поколению. Некоторые результаты подтверждают справедливость этой теории, однако на тканевом уровне ее еще детально не проверяли.

Паттерны экспрессии связаны с генными вариантами и мутациями, как теми, что были у индивида изначально, так и соматическими. У идентичных близнецов паттерны экспрессии начинают различаться с возрастом, а значит, действуют другие факторы, кроме наследуемых. Секвенирование мРНК в крови у людей в 70 и 80 лет показало, что индивидуальные различия более весомы, чем возрастные: паттерн экспрессии более похож на паттерн того же индивида в другой временной точке, чем на паттерны в «своей» возрастной группе, однако экспрессия небольшого подмножества генов изменяется с возрастом. В новом исследовании ученые из Калифорнийского университета в Беркли проверили, как меняются с возрастом паттерны экспрессии в разных тканях и как влияют на этот процесс, с одной стороны, соматические мутации, с другой — генетическая изменчивость человека.

Авторы статьи, опубликованной в Nature Communications, построили статистическую модель, чтобы описать роль наследственности и возрастных изменений в образцах 27 тканей, взятых у 948 человек. Образцы были исследованы в рамках проекта GTEx V8. Изучалась экспрессия около 20 000 генов. Авторы показали, что возраст влияет на прогностическую способность eQTL — локусов количественных признаков экспрессии. Влияние этих локусов на экспрессию различается у пожилых и молодых людей, а также в разных тканях. Вклад наследуемости в активность генов был сходным в разных тканях, при этом вклад старения мог варьировать более чем в 20 раз. В крови, толстой кишке, артериях, пищеводе, жировой ткани возраст играл более важную роль в управлении паттернами экспрессии, чем генетика. Характерным признаком старения было снижение экспрессии митохондриальных и трансляционных факторов.

«В генетике человека была проделана огромная работа, чтобы понять, как гены включаются и выключаются в результате генетической изменчивости. Наш проект начался с вопроса “Как на это влияет возраст человека?” И первый результат, который мы получили, заключался в том, что ваша генетика на самом деле имеет тем меньшее значение, чем старше вы становитесь», — говорит последний автор работы Питер Судмант. Экспрессия генов у молодых описывается общей моделью, но чем старше человек, тем больше разнообразие паттернов экспрессии, и об этом нужно помнить исследователям генетики старения. Признаки, проявляемые в молодости, из-за давления отбора четко коррелируют с генотипом, а по мере старения предсказать фенотип на основании тех же моделей уже не удастся.

Что касается влияния возраста начала экспрессии на отбор, который ограничивает возможность мутирования того или иного гена, результаты, полученные авторами, согласовались с теорией Медавара. Гены, экспрессия которых увеличивалась с возрастом, чаще утрачивали функцию, чем те, которые экспрессируются рано.

Пять активно делящихся тканей, сильно подверженных канцерогенезу, — ткани простаты, молочной железы, поперечной ободочной кишки, легких и крови — выпадали из общей модели: в них гены, которые экспрессируются раньше, были слабее подвержены давлению отбора. Эти пять тканей авторы назвали «немедаваровскими». Функционально важные гены в них активно экспрессируются у пожилых людей, и уровень мутаций в этих тканях высок.

Следующие свои работы авторы намерены посвятить изучению клеточного уровня функционирования этих тканей и объяснению свойственного им высокого риска опухолеобразования.

Высокая скорость накопления соматических мутаций не ведет к преждевременному старению

ВИЧ ускоряет эпигенетическое старение