Высокая скорость накопления соматических мутаций не ведет к преждевременному старению

Существует гипотеза, что старение связано с накоплением соматических мутаций в клетках. У людей с мутациями в участках генов ДНК-полимераз POLE и POLD1, кодирующих экзонуклеазные домены, соматические мутации накапливаются с повышенной скоростью. Ученые из Великобритании и Нидерландов показали, что у носителей мутаций в генах POLE/POLD1 чаще развивается рак, но преждевременного старения не происходит.

Credit:
gajus | 123rf.com

Репликация ДНК у человека осуществляется в основном с помощью полимераз Pol ε и Pol δ. Мутации в кодирующих их генах POLE и POLD1, а конкретно в участках, кодирующих экзонуклеазные домены, приводят к росту числа ошибок при синтезе ДНК. Такие мутации часто обнаруживаются в опухолях. Если мутации в генах POLE/POLD1 произошли в зародышевых линиях, они могут быть унаследованы. В этом случае развивается редкий аутосомно-доминантный синдром семейной предрасположенности к раку.

Считается, что процесс старения связан с накоплением соматических мутаций. Однако неясно, приведет ли исходно повышенная частота мутаций в соматических клетках к преждевременному старению. Ученые из Великобритании и Нидерландов исследовали эффект мутаций в генах POLE/POLD1 на частоту появления рака и на старение.

Авторы секвенировали ДНК, полученную из клеток кишечных крипт. Все эпителиальные клетки крипт — клоны единственной стволовой клетки, которая существовала менее десяти лет назад. Анализируя ДНК здоровых крипт, можно подсчитать скорость накопления соматических мутаций в нормальных клетках.

В исследовании приняли участие 14 человек в возрасте от 17 до 72 лет. Восемь человек имели мутацию POLE L424V, четверо — POLD1 S478N и по одному человеку — POLD1 L474P и POLD1 D316N. У 11 пациентов в анамнезе были колоректальные аденомы, у пяти — колоректальный рак, диагностированный в возрасте до 50 лет, у всех — семейная история колоректальных аденом, которектального рака и (или) других видов рака.

У семи человек с мутацией POLE L424V и четырех человек с мутацией POLD1 S478N мутационная нагрузка коррелировала с возрастом, то есть мутации скорее всего накапливались линейно в течение всей жизни с одинаковой скоростью у людей с одними мутациями. В клетках крипт участников с мутацией POLE L424V в среднем появляется 331 однонуклеотидная замена в год, с мутацией POLD1 S478N — 152 в год, POLD1 D316N и L474P — 58 в год, а у здоровых людей — 49 в год. Частота инсерций и делеций также была повышена у пациентов с мутациями в генах POLE и POLD1. Примечательно, что мутационная нагрузка в нормальных кишечных криптах участников старшего возраста была выше, чем во многих раковых клетках.

В клетках, полученных из нормальных кишечных крипт пациентов с мутациями в генах POLE/POLD1, были обнаружены 11 мутационных сигнатур однонуклеотидных замен. Повышение мутационной нагрузки у носителей мутаций в гене POLE было почти полностью связано с сигнатурами SBS10a, SBS10b и SBS28, а у носителей мутаций в POLD1 — с SBS10c (замена цитозина на аденин). При этом мутационные нагрузки SBS1, SBS5, SBS88 и SBS89 у носителей мутаций в POLE/POLD1 были сходны с таковыми у здоровых людей того же возраста. Мутационные сигнатуры, связанные с мутациями в генах POLE/POLD1, были найдены также в других тканях. Авторы показали, что ускоренный процесс накопления мутаций шел и во время эмбриогенеза.

Таким образом, у носителей мутаций в генах POLE/POLD1 больше так называемый мутационный возраст. Они чаще болеют раком, особенно колоректальним и раком эндометрия. При этом у таких людей нет признаков преждевременного старения. Другие заболевания, связанные со старением, у них не развиваются раньше общей популяции. Таким образом, полученные данные не подтверждают гипотезу о том, что старение вызвано накоплением соматических мутаций.

Источник

Robinson P.S., et al. Increased somatic mutation burdens in normal human cells due to defective DNA polymerases // Nature Genetics (2021). Published online September 30, 2021. DOI: 10.1038/s41588-021-00930-y

Добавить в избранное

Вам будет интересно