Выявлено около 300 новых генетических локусов, ассоциированных с депрессией

Рабочая группа по большому депрессивному расстройству в составе Консорциума психиатрической геномики обнаружила сотни генетических вариантов, ассоциированных с этим заболеванием. Это самый обширный метаанализ полногеномных поисков ассоциаций для психического расстройства. В нем использованы данные около 686 000 человек с тяжелой депрессией и более 4,3 миллионов здоровых контролей из 29 стран. Авторы надеются, что эти результаты помогут в разработке новых эффективных методов терапии.

Credit:
123rf.com

Большое депрессивное расстройство (БДР) — одно из самых распространенных психических нарушений, от него страдает около 15% населения мира. Заболевание зачастую бывает рецидивирующим или хроническим, даже на фоне фармацевтической или психологической терапии. В этиологию депрессии значительный вклад вносят генетические факторы, ее наследуемость составляет 37%. С 2013 года было проведено множество полногеномных поисков ассоциаций (GWAS), преимущественно на европейских популяциях. Метаанализ, результаты которого были опубликованы в 2023 году, выявил 243 независимых локуса риска MD. Однако молекулярные, клеточные и нейробиологические механизмы этого расстройства остаются неясными.

Международная группа под руководством ученых из Эдинбургского университета и Королевского колледжа Лондона (рабочая группа по большому депрессивному расстройству Консорциума психиатрической геномики) провела еще более обширный метаанализ данных GWAS по БДР. В исследовании использовались генетические данные более 5 миллионов человек (688 808 лиц с БДР и 4 364 225 контрольных лиц) из 29 стран; при этом каждый четвертый участник имел неевропейское происхождение. В результате было обнаружено 697 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), ассоциированных с депрессией, среди которых были как уже известные, так и новые. Полиморфизмы были локализованы в 635 геномных регионах; примерно для половины обнаруженных локусов (293 из 635) ассоциация с БДР была выявлена впервые. Среди этих локусов 100 не были бы выявлены, если бы участники не были этнически разнообразными.

Авторы провели исследования возможной функциональной роли обнаруженных локусов. Для выбора наиболее значимых генов и сигнальных путей использовали точное картирование на основе SNP, а также данные по локусам количественных признаков экспрессии и белков (eQTL, pQTL), то есть информацию о влиянии локусов на экспрессию мРНК и белков. (Такой подход также называют полнотранскриптомным и полнопротеомным поиском ассоциаций — TWAS и PWAS).

В частности, картирование показало значительное количество обнаруженных SNP в гене цитохрома P450 CYP7B1, имеющего сниженную экспрессию в дорсолатеральной префронтальной коре у людей с БДР, а также 24 варианта высокой значимости в генах IRF4, ESR1 и FURIN.

В итоге исследователи выделили 308 генов, связанных с депрессией, среди которых часто встречались варианты, ассоциированные с БДР, или же они активно экспрессировались в нейронах мозга, вовлеченных в развитие депрессии (в первую очередь гены рецепторов и белков в постсинаптических участках.)

Кроме того, авторы использовали данные о взаимодействии хроматина (Hi-C), и в этом исследовании наиболее убедительная ассоциация с БДР была получена для гена дофаминового рецептора D2 (DRD2).

С помощью ресурса SynGO (онтология синаптических генов) ученые получили список из 43 генов, которые с высокой достоверностью участвуют в развитии БДР и экспрессируются в синапсах.

Среди выявленных генов были обнаружены мишени антидепрессантов, а также других препаратов, таких как прегабалин с анальгезирующим и противотревожным действием или модафинил, назначаемый при нарколепсии. Не исключено, что эти препараты могут быть полезными при депрессии, отмечают авторы.

Пероральный кетамин помогает при устойчивой к лечению депрессии

Источник

Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Trans-ancestry genome-wide study of depression identifies 697 associations implicating cell types and pharmacotherapies // Cell 188, 1-13 (2025), published online 14 January 2025. DOI: 10.1016/j.cell.2024.12.002

Добавить в избранное