Затормозить старение у мушек можно, препятствуя накоплению F-актина в нейронах
В мозге дрозофил с возрастом растет уровень F-актина, который образует палочковидные структуры, препятствующие аутофагии и митофагии. Исследователи из США генетическими и фармакологическими методами снизили уровень F-актина в нейронах, что восстановило клеточные процессы, улучшило память и продлило здоровую жизнь дрозофилам.
Актиновый цитоскелет необходим для множества клеточных процессов, таких как деление, движение, фагоциотз, перенос органелл и сигналинг. Есть две формы актина: G-актин и F-актин. Их сборку и разборку регулирует большое количество белков, на работу которых оказывает влияние старение. Исследование на нематодах подтвердило, что организация актинового цитоскелета нарушается с возрастом. Однако связь этих нарушений и старения нейронов не была исследована. Там временем цитоскелет играет важную роль в аутофагии и митофагии — процессах, необходимых для самообновления клетки и нарушаемых при старении, в том числе мозга. В новой работе исследователи из США проанализировали роль актина в старении мозга у дрозофилы.
Сначала авторы сравнили содержание F-актина в мозге молодых дрозофил (10 дней), дрозофил среднего возраста (30 дней) и старых животных (45 дней). Общий уровень F-актина повышался с возрастом. В стареющем мозге он образует палочковидные структуры. Экспрессия двух актиновых генов (Act5c и Act42a) также повышалась, по сравнению с GAPDH и RPL32. Такие же результаты показали, пометив Act5c и Act42a зеленым флуоресцентным белком.
Далее авторы пометили антителами N-кадгерин — молекулу клеточной адгезии, связанную с аксонами и выростами дендритов, а также с формированием синапсов. N-кадгерин колокализовался с местами накопления F-актина. В основном это было показано для нейронов. Фармпрепараты цитохалазин D и латрункулин А используют для деполимеризации актиновых филаментов. Если давать эти препараты стареющим дрозофилам, то F-актин не накапливается в клетках мозга.
Авторы отобрали мушек, к которым применяли стратегии продления жизни: ограничение питания и (или) белков в диете. У таких дрозофил к среднему возрасту в мозге накапливалось меньше F-актина, чем у мышей дикого типа. Те же результаты были показаны для дрозофил, получавших рапамицин, который тоже продлевает жизнь мушкам.
Ученые генетически таргетировали полимеризацию F-актина. Нокдаун гена Fhos снижал уровень F-актина: в стареющем мозге было столько же актина, сколько и в молодом. Авторы протестировали ассоциативное обучение и память. Дрозофил обучили ассоциировать нейтральный запах (3-октанол) с ударами электрическим током. Через час отдыха их запускали в T-лабиринт и предлагали выбрать между 3-октанолом и другим нейтральным запахом (4-метилциклогексанолом). Молодые мушки чаще избегали запаха 3-октанола, чем стареющие. Но у стареющих мушек с нокдауном Fhos память была лучше. В целом снижение полимеризации F-актина в стареющем мозге (генетически или фармакологически) улучшало обучение и память.
Нокдаун гена Fhos не влиял на питание дрозофил, уровень DILP2 (инсулиновый/IGF-1 сигналинг) и 4E-BP. Однако жили мушки с нокдауном гена Fhos в нейронах (но не в глии) значительно дольше. Также были выявлены другие гены, управляющие динамикой актина и влияющие на продолжительность жизни. Более того, нокдаун Fhos не только продлевал жизнь, но и повышал активность стареющих дрозофил, а также положительно влиял на здоровье (барьерную функцию кишечника).
Динамика актина важна для биогенеза и транспорта аутофагосом. Нарушение аутофагии — признак старения. Авторы посмотрели, как воздействие на полимеризацию F-актина влияет на аутофагию в мозге мушек. Нокдаун Fhos активирует аутофагию до уровня молодого мозга.
Еще один процесс, нарушаемый при старении — это протеостаз. Нокдаун Fhos подавлял накопление белковых агрегатов, характерное для стареющего мозга. Такого же результата можно добиться фармакологическими препаратами.
Схожие результаты были получены для митофагии. Размер митохондрий увеличивается с возрастом, но генетическое и фармакологическое вмешательства уменьшают размеры митохондрий.
Таким образом, полимеризация F-актина в мозге нарушает аутофагию, митохондриальный гомеостаз и протеостах. Авторы показали, что положительный эффект снижения актиновой полимеризации на мозг и организм мушек связан с улучшением аутофагии в нейронах.
Источник:
Edward T. Schmid, et al. Accumulation of F-actin drives brain aging and limits healthspan in Drosophila // Nature Communications volume 15, Article number: 9238 (2024), published October 25, 2024, DOI: 10.1038/s41467-024-53389-w