«Здесь происходит методическая революция — мы двигаемся к профилактике»

Продолжаем цикл интервью с руководителями секций и спикерами конференции «Молекулярная диагностика 2023» на PCR.NEWS. Мы попросили наших собеседников рассказать о своих научных интересах, о значимых событиях и трендах в науке и медицинской практике и о том, что интересного ожидается в ближайшем будущем. О современной генетике в репродуктивной медицине рассказывает д.б.н. Андрей Сергеевич Глотов, заведующий отделом геномной медицины им. В.С.Баранова НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Мои интересы прежде всего связаны с медицинской генетикой, которая касается репродукции человека. Это или наследственные заболевания, или проявления, вызванные генетической предрасположенностью человека к каким-то осложнениям, которые связаны с воспроизводством, с особенностями репродуктивного здоровья. Все, что важно для того, чтобы мы, используя генетические методы, родили здорового ребенка. Наша глобальная цель — новое здоровое поколение.

Интересное в нашей области происходит постоянно. В генетике, в репродукции главный объект — человек. Пара человек даже. И мы этот объект изучаем на всем протяжении жизни, начинаем с этапа планирования беременности. Здесь произошел серьезный сдвиг: наконец-то наши пациенты и врачи стали понимать, что профилактическая генетика и генетика до того, как ребенок родился, — это важный аспект. Тестируются родители, определяются риски и выбирается тактика действия. Сегодня у нас в организации запущены два пилотных проекта, мы помогаем родить здорового ребенка семьям, где есть одно из трех заболеваний — родственники болеют или уже родился больной ребенок. Это муковисцидоз, СМА — спинальная мышечная атрофия и фенилкетонурия, наиболее распространенные тяжелые патологии. Второй проект, который будет запущен в следующем году, связан с тестированием пар, у которых есть репродуктивные проблемы. Разрабатывается таргетная NGS-панель, чтобы тестировать основные гены, возможные риски, — в связи с чем у них не получается завести ребенка. Это могут быть спонтанные выкидыши, невынашивание беременности и другие аспекты бесплодия. Я бы сказал, что здесь происходит методическая революция — мы двигаемся к профилактике.

Появляется много проектов в области генной терапии, лекарства активно применяются в практике. Мы делаем свою разработку, аналог известного препарата «Спинраза». Цель созданной генетической конструкции, которая у нас тестируется, — заставить работать псевдоген, то есть ген SMN2, который в норме не работает. Год назад мы реализовывали большой проект по неонатальному скринингу СМА, наша цель была в том, чтобы появилась связка от неонатального скрининга к генной терапии. Дети рождаются, и наша задача — помочь им не заболеть или отсрочить заболевание.

Мы занимаемся поиском ранних биомаркеров различных патологий беременности, в частности, для нас представляют интерес микроРНК и пиРНК. Сегодня мы получили ряд пилотных данных о том, что по анализу некоторых микроРНК можно предсказывать преэклампсию, тяжелое состояние при беременности. А наши коллеги в этой области уже патентуют тесты для оценки риска HELLP-синдрома, которые буквально через год-два пойдут в практику, именно на основе микроРНК. С Санкт-Петербургским государственным университетом у нас идет совместный проект по тестированию протеомных маркеров — амилоидные белки, связанные с различными заболеваниями, в том числе и преэклампсией, обнаруживаются в моче у беременных женщин. В нашем совместном исследовании показано, что, действительно, этот маркер можно использовать как одну из систем предсказания преэклампсии, причем на ранних сроках беременности. Сейчас эти маркеры нужно проверить — насколько они прогностически ценны, насколько способны давать клинический результат, чтобы предотвращать эту тяжелую патологию.

Другое исследование — разработка предсказания мультифакторных заболеваний на основе полигенных рисков. Основной аспект, который нас интересует, — разработка модели сахарного диабета второго типа. Когда-то в пилотном исследовании мы показали, что можно использовать даже экзомное секвенирование, чтобы формировать группы риска по сахарному диабету, и сейчас мы строим модель, которую уже можно применять на практике, как калькулятор риска на основании анализа различных SNP. Это нужно для профилактических мероприятий, чтобы пациенты могли корректировать свой образ жизни, если они относятся к группе риска.

Еще исследование, в которое включен наш коллектив, — разработки в области создания баз данных. В частности, у нас есть база данных по той же микроРНК. Наша ближайшая цель — разработка БД и алгоритма оценки причин остановки развития плода на раннем сроке беременности («Калькулятор генетического риска ранних репродуктивных проблем»).

В свое время мы разработали свой неинвазивный пренатальный тест, внедрили его в практику. Несколько лет назад выяснили, что в рамках этого тестирования можно анализировать не только внеклеточную ДНК, которая циркулирует в крови матери, но и, допустим, выявлять митохондриальные болезни самой матери. Можно анализировать ДНК вирусов, которые находятся в крови, бактериальные последовательности. Использовать один тест, но по-разному биоинформатически обрабатывая результаты, выходить на важные клинические параметры. Врач, акушер-гинеколог, получит возможность не только исключить хромосомные патологии, но и, зная о вирусных или бактериальных заболеваниях, скорректировать тактику ведения беременности.

И последнее, чем мы занимаемся сейчас и видим тут фундаментальное направление для развития, — это секвенирование единичных клеток транскриптома. Для нас представляет интерес транскриптомика единичных клеток в контексте взаимодействия плод-мать. Мы имеем два организма, имеем взаимодействие тканей, и мы не до конца понимаем, каким образом клетки в этих тканях воздействуют друг на друга. Кто является провоцирующим агентом, чей геном работает в сторону патологии, а чей геном работает в сторону компенсации паталогического воздействия.

Еще есть общественная деятельность, связанная с биобанками, и здесь мы в чем-то являемся «законодателями мод», потому что биоресурсные коллекции — это то, без чего качественное научное исследование невозможно. Да и практическое применение невозможно, потому что 70% ошибок — это преаналитический этап, а преаналитический этап — это сбор биопроб и их процессинг. Мы здесь не делаем больших научных открытий, а приводим в порядок то, что у нас должно находиться. На следующей неделе у нас будет большая Школа по биобанкированию в нашем институте, и мы надеемся, что она совпадет с открытием нашего биобанка. Вы первый человек, которому я говорю, что мы запланировали.

Про биоинформатику — мы разрабатываем программы, пайплайны, протоколы. Что важно на самом деле: у нас сейчас статья отправлена в печать, она посвящается генетическим вариантам, которые приводят к разным фенотипическим проявлениям, фактически к разным заболеваниям. В геноме таких вариантов много. И задача врача-генетика, когда он получает такой результат, осложняется тем, что надо понять: а какое заболевание разовьется? Или — какое заболевание поставить этому пациенту? Здесь сложность генетической и фенотипической гетерогенности нашего генома огромна. К моему удивлению, этому посвящено мало работ. Но мы на этом сосредоточим особое внимание, и у меня будущая кандидатская диссертация, надеюсь, будет посвящена этому аспекту. Например, один вариант в гене ламина связан с 11 фенотипами, представляете? Поэтому говорить, что мы все понимаем про геном, нельзя. И один из аспектов нашей деятельности — это понимание генома в рамках связи с наследственными заболеваниями. Почему существует плейотропность, почему существует неполная пенетрантность и экспрессивность заболеваний — это те аспекты, которым мы тоже уделяем внимание, и я думаю, что в этой области будет много интересных находок.