CAR T-терапия против трех устойчивых аутоиммунных болезней и другие новости недели

Молекулярная диагностика и диагностическая медицина

1. Ученые из США разработали новый метод анализа метилирования внеклеточной ДНК для одновременного выявления широкого спектра заболеваний. Система, получившая название MethylScan, комбинирует чувствительный к сайтам метилирования рестрикционный анализ для удаления фоновой ДНК со специально разработанной панелью для захвата гиперметилированных участков, что повышает их концентрацию в финальном образце, на котором проводится секвенирование метилома. Такой метод позволяет получить большие объемы информации о метилировании без огромных затрат на секвенирование. Эффективность системы оценили на когорте из 1061 человека. MethylScan показала чувствительность 63,3% и специфичность 98,0% при выявлении широкого спектра раков печени, лёгких, яичников и желудка.

2. Чем раньше у ребенка диагностируют синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), тем лучше, вероятно, будут результаты его обучения — к этому выводу пришли авторы исследования, проведенного на более чем 580 тысяч человек. Постановка диагноза до 16 лет была ассоциирована с улучшением оценок, большей вероятностью получения высшего образования и снижением риска отчисления или ухода из школы. Результаты исследования подчеркивают важность ранней диагностики СДВГ и обеспечения детей и подростков поддержкой в обучении.

3. Терапия высокоактивными статинами — один из методов снижения уровня липидов в крови пациента. Компьютерное моделирование показало, что уровень аполипопротеина B (apoB) — более эффективный маркер для принятия решений о назначении такой терапии, чем уровень липопротеинов низкой или не высокой плотности. Ученые симулировали когорту из 250 тысяч пациентов по данным National Health and Nutrition Examination Survey и проанализировали изменения в качестве и продолжительности жизни и стоимости здравоохранения в зависимости от того, на основе какого теста принималось решение о применении высокоактивных статинов — apoB, липопротеинов низкой плотности или липопротеинов не высокой плотности. Тест на уровень apoB показал наилучшие результаты, в связи с чем авторы считают перспективным его использование в здравоохранении.

Нейробиология

4. Исследование ученых из США показало, что при визуальном наблюдении объектов и их представлении активируются одни и те же нейроны. Исследователи замерили активность 714 нейронов височной доли у 16 добровольцев, которым демонстрировали изображения разных классов объектов (например, растений, животных или лиц). Оказалось, что около 80% нейронов активируются в ответ на специфичные свойства объектов. Для шести из участников исследования был проведен повторный тест, в котором они воображали объекты из тех же классов. Было показано, что около 40% специфичных нейронов активировались и при визуальном восприятии, и при представлении объектов. Полученные результаты расширяют существующие знания о том, как работает воображение.

5. Ученые из США и Финляндии показали, что оптимизм снижает риск развития деменции. В исследование вошли данные 9071 человека, наблюдение за которыми велось с 2006 по 2020 год. Оказалось, что повышение уровня оптимизма по шкале LOT-R (Life Orientation Test-Revised) на одно стандартное отклонение снижает риск развития деменции с отношением рисков HR = 0,85. Зависимость сохранялась при включении поправок на возраст, пол, уровень образования, психологические расстройства и образ жизни.

Курение и его последствия

6. Авторы статьи в Science Advances выявили сигнальный путь между легкими и нервной системой, который может объяснить вклад курения в риск нейродегенеративных заболеваний. В опытах на культурах клеток легочные нейроэндокринные клетки под действием никотина секретировали экзосомы, богатые серотрансферином — гликопротеином, способным связывать железо. В нейронах, поглощавших эти экзосомы наблюдался повышенный уровень экспрессии рецептора трансферрина 1 (TFR1) и маркеров накопления ферритина и окислительного стресса. Авторы подчеркивают, что полученные на культурах клеток результаты требуют подтверждения в in vivo исследованиях, но полученные результаты уже значительно расширяют понимание механизмов воздействия никотина на нервную систему.

7. Исследование на более чем 16 тысячах детей возрастом от года до 19 лет показало, что курение во время беременности ассоциировано с повышенным риском психологических нарушений у ребенка. При этом ученые обнаружили тенденцию к развитию симптомов, связанных с внешним поведенческим проявлением (т.н. externalizing disorders). Авторы также выявили связь между использованием электронных сигарет и психологическими нарушениями у ребенка, однако в значительно меньшей степени, чем для обычных сигарет. Хотя выборка по электронным сигаретам была небольшой, полученные результаты могут указывать на то, что влияние никотина на психическое здоровье ребенка усиливается другими веществами, содержащимися в сигаретном дыме.

Онкология

8. Авторы статьи в Science описали механизм, защищающий клетки острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) от макрофагов. Ученые провели CRISPR-скрининг сигнальных путей, регулирующих активность макрофагов, который выявил CD43 как основной ингибитор уничтожения клеток макрофагами. Дальнейшие тесты выявили повышенную экспрессию CD43 в клетках ОМЛ, причем этот поверхностный белок был густо покрыт остатками сиаловых кислот. Ингибирование CD43 повышало уязвимость рака к макрофагам в культуре клеток. Более того, оказалось, что CD43 также защищает клетки от натуральных киллеров и Т-клеточной цитотоксичности, то есть функционирует как сигнал «не ешь меня». Результаты исследования могут быть использованы в разработке новых методов терапии.

9. Мутации в раковых клетках — известный источник неоантигенов, на которые можно нацеливать иммунотерапию. Авторы статьи в журнале Immunity проверили, как разнообразие неоантигенов связано с нонсенс-опосредованным распадом мРНК (NMD). Они проанализировали данные более чем тысячи пациентов и выяснили, что пониженная активность киназы SMG1, участвующей в NMD, повышает эффективность терапии ингибиторами иммунных точек иммунитета. Дальнейший анализ показал, что ингибирование NMD повышало разнообразие неоантигенов в клетках рака до уровня, характерного для опухолей с высокой мутационной нагрузкой. Полученные результаты открывают новый путь для повышения иммуногенности опухолей и эффективности иммунотерапии рака .

Иммунология

10. CAR T-клеточная терапия улучшила состояние пациентки с тремя аутоиммунными заболеваниями — устойчивой к лечению иммуногемолитической анемией, иммунной тромбоцитопенией и антифосфолипидным синдромом. В период неконтролируемого обострения этих заболеваний женщине ввели CAR T-клетки, нацеленные на CD19 (препарат Zorpo-cel). Лечение она получила в качестве сочувственного применения. Терапия привела к успешной «перезагрузке» B-клеток. На седьмой день после введения препарата пациентке не требовались переливания крови, к 25 дню была достигнута нормализация гемоглобина и нормализация маркеров гемолиза. К концу одиннадцатимесячного периода наблюдения пациентка находилась в состоянии стабильной ремиссии.  Хотя эффективность терапии требует подтверждения в контролируемых клинических исследованиях, первичные результаты говорят о высоком потенциале применения CAR T-клеток для лечения аутоиммунных заболеваний.

11. Третья фаза клинических исследований двух новых вакцин от туберкулеза — VPM1002 и Immuvac — прошла в Индии. В исследование вошли более двенадцати тысяч человек. В целом вакцины не обеспечили эффективной защиты против туберкулеза в сравнении с плацебо (уровень заболеваемости 1,68%, 2,09% и 2,13%). Однако они защищали от внелегочной формы туберкулеза, что подтвердилось в том числе на пациентах с положительным кожным тестом на туберкулин — эффективность составила 64,9% и 66,3%.

Биология развития 

12. Одна точечная мутация способна запустить развитие организма по пути, не соответствующему хромосомному полу. Ученые из Израиля показали, что мыши с кариотипом XX, несущие одну из нескольких идентифицированных мутаций в энхансере Enh13, развивались по мужскому фенотипу. Enh13 контролирует экспрессию гена Sox9, который определяет судьбу развития гонад — его активация приводит к формированию семенников, а подавление, напротив, к формированию яичников. Выявленные мутации нарушают работу регуляторных элементов, контролирующих активность Enh13, что приводит к повышенной экспрессии Sox9 и развитию мужских гонад. Полученные результаты говорят о том, что Enh13 служит ключевым «переключателем» траектории развития организма. 

Гастроэнтерология

13. Исследование на мышах показало, что употребление сахарозаменителей сукралозы и стевии повышает экспрессию связанных с воспалением генов и изменяет состав микробиоты кишечника. В частности, ученые выявили повышенную экспрессию Tlr4, ассоциированного с нарушением функции кишечного барьера, фактора воспаления Tnf и маркера нарушения метаболизма Srebp1. Примечательно, что изменения наблюдались в том числе у потомства мышей, получавших сахарозаменители, даже если сами потомки не получали подсластителей. Некоторые из эффектов наблюдались на протяжении двух поколений.

14. Ретроспективное исследование на более чем 600 тысячах человек показало, что применение некоторых препаратов для лечения синдрома раздраженного кишечника связано с небольшим, но значимым повышением риска смерти. Так, прием антидепрессантов повышал риск смерти с 1,0% до 1,6% (отношение рисков HR = 1,35%). Также значимое повышение наблюдалось для лоперамида (HR = 2,39) и дифеноксилата (HR = 1,89).