FENS Forum 2022: крупнейшая европейская конференция по нейронаукам

Форум Федерации нейронаучных обществ Европы (FENS Forum 2022), прошедший 9-13 июля в Париже, принял почти 8000 участников из 92 стран. На нем были представлены последние инженерные разработки для исследований мозга, последние достижения в области нейробиологии и диагностики заболеваний, текущие проекты биомедицинских компаний и многое другое. Для специалистов проводились мастерские по современным методам нейроимаджинга, нетворкинговые мероприятия и закрытые презентации компаний.

Синаптопатии и роль липидного обмена в нейродегенерации

Первый день форума начался с параллельных мини-конференций, посвященных динамично развивающимся областям нейробиологии. На мини-конференции по молекулярным основам синаптических функций и их роли в развитии заболеваний, организованной Европейским обществом нейрохимии (ECN) докладчики представили результаты работ, касающихся расстройств аутистического спектра (РАС), старения, нейродегенерации и некоторых других патологий.

Французский исследователь Жюльен Курше (Institut NeuroMyoGene, Лион) рассказал об исследовании влияния метаболизма митохондрий на развитие аутизма. При ветвлении аксонов в нейронах митохондрии скапливаются у основания ветвей и мигрируют по ним, обеспечивая энергетические потребности пресинаптических окончаний, но при развитии некоторых РАС число таких ветвлений и эффективность работы синапсов могут снижаться. Курше с коллегами показали, что именно неподвижные митохондрии необходимы для правильного ветвления и стабилизации аксональных ветвей. Им удалось выявить две киназы — LKB1 и NUAK1, участвующие в этих процессах. Дефицит NUAK1 приводил к снижению уровня ветвления аксонов, но дальнейшие исследования показали, что этот эффект может быть скомпенсирован добавлением L-карнитина. L-карнитин (витамин B₁₁) нормализует потенциал на внутренней мембране митохондрий и восстанавливает необходимый уровень ветвлений, что в дальнейшем может быть использовано в терапии РАС.

Сара Грасси из Миланского университета изучает липидные рафты и нарушения их состава при различных патологиях. Липидные рафты — это участки мембраны, более упорядоченные, чем окружение; в них часто размещаются крупные белковые комплексы и кластеры, причем рафты влияют на их функции. Состав и организация рафтов могут нарушаться болезни Хантингтона, рассеянном склерозе, болезнь Паркинсона. Грасси представила оценки изменений в липидоме и метаболизме глиальных клеток в смешанных культурах, которые обработали рекомбинантными антителами rHIgM22, связывающимися с миелином и стимулирующими ремиелинизацию нервных волокон. При этом увеличилась пролиферация глиальных клеток, изменилась активность ферментов, участвующих в регуляции обмена сфинголипидов, таких как кислая сфингомиелиназа и сфингозин 1-фосфат лиаза, а также изменился липидный состава мембран. Подробное описание метаболических путей, участвующих в этих процессах, могло бы привести к развитию новых терапевтических подходов.

 Алиса Тяглик (ИБХ РАН) и Ксения Морозова (МГУ) с Пьером Магистретти, итало-швейцарским нейробиологом, который предложил концепцию лактатного шатла от астроцитов к нейронам. На форуме он представил предварительные результаты своего исследования: по его предположению, лактат, поступающий из астроцитов в нейроны, — не только субстрат энергетического обмена, но и основа для синтеза жирных кислот и формирования липидных капель

Молекулярные механизмы поведения и болезни

Одним из самых популярных мероприятий в первый день форума стала мини-конференция по молекулярным, клеточным и системным основ поведения. Ее организаторы — EBPS (European Behavioural Pharmacology Society), EBBS (European Brain and Behaviour Society), EMCCS (European Molecular and Cellular Cognition Society) и IBANGS (International Behavioural and Neural Genetics Society). На ней молодые ученые и их более опытные коллеги обсудили современные методы исследования поведения.

Доклад Натаниэля Голда из университета Хайфы был посвящен влиянию экспрессии хинонредуктазы 2 (QR2) на когнитивные способности. Известно, что повышенный уровень QR2 коррелирует с проявлением нейродегенеративных симптомов: ограничение синтеза QR2, напротив, приводит к улучшению памяти. Оказалось, что QR2 способствует снижению частоты генерации потенциалов в ингибиторных интернейронах: Голд предполагает, что отчасти этот процесс связан с подавлением генерации активных форм кислорода в клетке. Пониженная частота активации ингибиторных нейронов способствовала лучшему формированию вкусовых воспоминаний у мышей, и Голд рассказал о результатах скрининга фармакологических ингибиторов QR2, которые могли бы быть применимы в терапии. Микродозы одного из таких ингибиторов, YB537, способствовали улучшению у здоровых мышей и крыс, а прием YB537 в течение месяца существенно повышал показатели когнитивных функций у мышей линии 5xFAD (модель болезни Альцгеймера). Подобные препараты могли бы помочь пациентам на стадиях, когда симптомы уже начали проявляться и другие препараты бессильны.

В заключительном докладе мини-конференции Клаудия Баньи из Лозаннского университета рассказала о нарушениях ультраструктуры синапсов, проявляющихся при синдроме ломкой X-хромосомы и РАС, которые приводят к сходным когнитивным симптомам. Эти заболевания сопровождаются деградацией или неправильным формированием синапсов через множество различных сигнальных путей: например, при синдроме ломкой X-хромосомы нарушается полимеризация актина в синаптических окончаниях. Баньи отметила, что на структуру синапсов влияет очень много белков, и проверить, является ли исследуемый белок синаптическим, можно через базу данных SynGo (syngoportal.org). Снижение числа синапсов и нарушение их функционирования, вызванное белком FMRP (fragile X mental retardation protein), значительно снижает поведенческую гибкость, то есть способность менять привычные паттерны поведения. Жесткая структура поведенческих паттернов характерна и для многих РАС: например, дети с некоторыми формами аутизма могут есть только один вид пищи или отказываться носить одежду непривычных цветов. Баньи сообщила, что восстановление полимеризации актина в синапсах мышей с синдромом ломкой X-хромосомы увеличило их поведенческую гибкость и улучшило результаты в когнитивных тестах.

Нейронауки и искусственный интеллект

Несколько мероприятий на форуме были посвящены выстраиванию диалога между нейробиологами и специалистами в области искусственного интеллекта. Дебаты, о том, как нейронауки могут способствовать развитию алгоритмов машинного обучения и наоборот, состоялись в первый день, а многие участники представили результаты своих исследований в этой области на постерной сессии.

В биологических исследованиях алгоритмы машинного обучения чаще всего используются для анализа данных. Существующие попытки моделировать при помощи нейросетей биологические процессы, в частности, связанные с обучением, мышлением и памятью, научное сообщество восприняло скептически. По мнению Эндрю Сакса (Университетский колледж Лондона), это связано с тем, что многие нейросети представляют собой «черный ящик» — алгоритм обучения, математические принципы работы которого понятны не до конца. Он рассказал о том, что нейросети с более прозрачными вычислительными процессами имеют больший успех в моделировании обучения биологических систем, и провел параллели между неочевидностью принципов работы головного мозга и обучения «черных ящиков».

Большинство спикеров говорили о переносе известных принципов обучения биологических систем на компьютерные, цель которого — преодолеть ограничения принципов машинного обучения. Канака Раджан (Медицинская школа Икана в Маунт-Синай, Нью-Йорк) обозначила проблемы такого переноса: процесс обучения биосистемы непрерывен, и выделение начальных и конечных точек в нем, в отличие от машинного обучения, — нетривиальная задача. По ее мнению, биологическим наукам лучше доступны возможности изучения первичных процессов обучения, и они могут стать источником ценной информации для разработки принципов ИИ. Раджан также отметила роль компартментализации мозга — пространственного и функционального разделения областей, отвечающих за разные типы обучения. О значимости компартментализации говорила и Клаудия Клопат (Имперский колледж Лондона). Она отметила, что разделение разных процессов обучения позволяет биосистемам учиться эффективнее (зачастую на крайне малых объемах данных), в то время как нейронные сети склонны «забывать» ранее выученные паттерны при длительном обучении.

Итог сравнению биологического и машинного обучения подвел Станислас Дехин (Университет Париж-юг): он выделил основные позиции, по которым биологические системы пока что опережают нейронные, и предположил, что разработка алгоритмов машинного обучения с использованием наших знаний о естественных процессах, решит многие проблемы ИИ.

Терапевтический потенциал психоделиков

В рамках форума прошла мини-конференция о влиянии психоделиков на психические расстройства, организованная Европейским колледжем нейропсихофармакологии (ECNP). Долгое время механизмы действия ЛСД, псилоцибина и аяуаски не изучались. Однако сравнительно недавно возникла новая волна интереса к этой теме в связи с их терапевтическим потенциалом для трудноизлечимых психических расстройств — депрессии, тревожности, зависимостей.

Первые три доклада были посвящены исследованию психоделиков на животных моделях. Эта задача осложняется тем, что эффекты психоделиков очень разнообразны, а психоделический опыт очень индивидуален, и объективных признаков действия препаратов на мышей практически не описано. Единственный повторяющийся поведенческий паттерн — характерное подергивание головы (head twitching), поэтому некоторые исследователи сомневаются, возможно ли распространять на человека результаты, получаемые на мышах. Так, Томаш Паленичек из Национального института психического здоровья Чехии представил данные ЭЭГ-исследований и поведенческих тестов, позволяющих оценить достоинства и недостатки животных моделей.

О доклинической оценке эффективности и действия психоделиков рассказала Дебора Рудин из Университетского Госпиталя Базеля. Большинство психоделиков — лиганды серотониновых рецепторов 5-HT2A, но это не единственная группа рецепторов, с которыми они взаимодействуют. Например, многие из них являются также агонистами 5HT2B, который не связан с инициацией психоделических эффектов, более того, взаимодействие психоделиков с 5HT2C предположительно препятствует формированию зависимости через снижение высвобождения дофамина. Необходимо проанализировать, как связаны активные дозы и аффинность таких препаратов, чтобы найти потенциальные лекарства, которые могут использоваться в минимальной дозировке с максимальной эффективностью и без побочных действий в виде нейротоксичности. Рудин представила данные по анализу аффинности психоделиков различных химических групп для рецепторов 5HT2A и 5HT2B и основные механизмы их действия. Хотя все исследованные вещества взаимодействовали с 5HT2A, некоторые из них в большей степени способствовали высвобождению кальция, в то время как другие — синтезу инозитолтрифосфата.

Затем Патрик Фишер из отделения нейробиологических исследований Ригсхоспиталитет в Дании рассказал о методах визуализации взаимодействия психоделиков с рецепторами в головном мозге восьми здоровых добровольцев. Для этого добровольцам вводили меченные изотопами лиганды серотониновых рецепторов, не вызывающие их активацию, и с помощью ПЭТ-сканирования оценивали общее количество рецепторов. Затем вводили психоделик (в большинстве случаев это был псилоцибин) и после него метку, которая связывалась с рецепторами, не занятыми психоделиком. Через 2,5 часа и через неделю после употребления снова делали ПЭТ-сканирование и сравнивали полученные изображения с первым, чтобы узнать, сколько рецепторов занимает одна доза психоделика. Как известно, многие из употреблявших психоделики описывают не только сам психоделический опыт, вызываемый препаратом сразу же, но и отложенные эффекты в виде изменений личности и мировоззрения. Исследование Фишера показало, что через 2,5 часа количество рецепторов, занятых молекулами психоделика, было довольно большим, но через неделю следов препарата в головном мозге не оставалось, хотя все испытуемые описывали проявления тех или иных долгосрочных эффектов. Фишер отметил, что это может зависеть от субъективного восприятия психоделического опыта, природа которого всё ещё нуждается в более подробном изучении.

Обсуждение темы терапевтического потенциала психоделиков продолжилось в рамках симпозиума «Эффекты психоделиков без психоделического опыта», прошедшего во второй день форума. Спикеры обсудили возможности применения микродоз психоделиков для облегчения некоторых симптомов психических расстройств. Ким Кёйперс из Маахстрихского университета рассказала о плацебо-контролируемом исследовании на добровольцах, принимавших малые дозы ЛСД. Все они отмечали улучшение концентрации, продуктивности и настроения, снижение тревожности. Употребление препаратов совмещалось с групповыми сессиями-обсуждениями опыта, после которых даже добровольцы, получавшие плацебо, отмечали некоторые позитивные изменения. Однако Кёйперс подчеркнула опасность бесконтрольного применения психоделиков и необходимость более подробного изучения негативных эффектов. В частности, некоторые испытуемые отмечали снижение объема рабочей памяти и другие нежелательные последствия.

Скотт Томпсон из Университета Мэриленда вместе с коллегами показал, что однократное употребление псилоцибина может снижать проявления депрессии у мышей, и один из возможных механизмов его действия — восстановление функционирования синапсов, связанного со стрессом. Эти результаты были получены в серии поведенческих тестов и анализа структуры синапсов в срезах гиппокампа у мышей, и Томпсон отметил, что мыши как модельный организм вполне пригодны для исследования действий психоделиков.

Все докладчики отмечали, что субъективные впечатления от психоделического опыта значат не менее, чем сам опыт, для полного описания эффектов действия психоделиков на мозг. Употребление психоделиков незаконно во многих странах, из-за чего полноценное исследование механизмов их действия существенно затруднено. Работы по этой теме начали появляться совсем недавно после большого перерыва, начавшегося в 80-х годах прошлого века. Спикеры отмечали, что пройдет много времени, прежде чем можно будет говорить о введении психоделиков в клиническую практику, и для этого придется провести всесторонние исследования механизмов их воздействия на мозг.

Выставка оборудования и постерные сессии

Почти 140 компаний и образовательных организаций представили свои проекты на выставке в рамках форума. Многие европейские образовательные программы предлагали участникам ознакомиться с их предложениями по стипендиальной поддержке PhD-позиций, стажировками и другими инициативами. Например, программа обучения технологиям, применяемым в области нейронаук, CAJAL представила возможность дистанционного участия. Студенты могут заказать образовательный набор в любую точку мира и подключиться к занятиям в группе удаленно, выполняя предлагаемые эксперименты вместе с ментором в любом удобном месте. Стоимость такого набора составит ориентировочно 1000$, а участники смогут получить опыт сборки оборудования и работы с микроэлектроникой.

Оптические системы для нейроимаджинга представили такие знаменитые компании, как Olympus и Thorlabs. Молодая, но бурно развивающаяся компания Femtonics представила систему plug-and-play для мультифотонной микроскопии: об успехах применения этих приборов инженеры компании рассказали на симпозиумах и на закрытом нетворкинговом мероприятии для клиентов. По словам главного исследователя компании Тамаша Томпы, в России на данный момент представлен только один прибор производства их компании в лаборатории внесинаптической передачи ИБХ РАН, однако планируется покупка еще двух установок для разных лабораторий.

Помимо оптических систем на выставке были представлены камеры для проведения in vivo экспериментов, пакетные решения для анализа поведения, наборы хирургических инструментов, чипы для множественных параллельных микроэлектродных измерений и многое другое.

Среди участников также присутствовали представители крупнейших научных издательств и европейских ассоциаций исследователей в области нейробиологии.

На форуме прошли семь постерных сессий, разделённых на более сотни секций. Исследователи представили результаты работ по изучению поведения, памяти, метаболизма головного мозга в норме и при патологии, описания биомаркеров различных заболеваний и новых подходов к диагностике. Отдельные секции были посвящены разработке новых методов и зондов для более детального изучения особенностей головного мозга. В постерных сессиях приняли участие более 4800 докладчиков, большинство из них представили ещё не опубликованные результаты своих работ — самые передовые достижения в области нейронаук.

Докладчики

Julien Courchet, Institut NeuroMyoGène, Lyon, France

Sara Grassi, Università degli Studi di Milano, Italy

Nathaniel Gould, Haifa University, Israel

Claudia Bagni, University of Lausanne, Switzerland; Department of Fundamental Neurosciences & University of Rome Tor Vergata, Italy

Andrew Saxe, University College London; Gatsby Unit & Sainsbury Wellcome Centre, United Kingdom

Kanaka Rajan, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Friedman Brain Institute, United States

Claudia Clopath, Imperial College London, United Kingdom

Stanislas Dehaene, NeuroSpin; Cognitive Neuroimaging Unit, CEA, INSERM, Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay, France

Tomáš Páleníček, National Institute of Mental Health, Czechia

Deborah Rudin, University Hospital Basel, Department of Biomedicine, Switzerland

Patrick M Fisher, Neurobiology Research Unit, Neurology, Rigshospitalet, Denmark

Kim P. C. Kuypers, Maastricht University, Neuropsychology and Psychopharmacology, Netherlands

Scott Thompson, University of Maryland, Department of Physiology, United States

Tamás Tompa, Femtonics Ltd, Application Specialist & Senior Researcher, Hungary