Равенство полов в медицине: КИ, онкология, контрацептивы и многое другое

Клинические исследования

Исторически сложилось так, что в медицинских исследованиях преобладают мужчины, как среди испытуемых, так и среди исследователей, хотя женщин на Земле столько же, сколько мужчин (или почти столько же). Сведения о заболеваниях и лекарствах, полученные при изучении мужчин, часто экстраполировались на женщин. Но женщина — это не «такой же человек, как мужчина, только поменьше». У женщин есть органы, которых у мужчин нет, два пола отличаются генетически и физиологически, и переносить на женщин данные, полученные на мужчинах, не всегда возможно.

В экспериментах с животными исследователи по-прежнему предпочитают использовать самцов. Во-первых, самки считаются более изменчивыми из-за эстрального цикла (хотя неочевидно, что это влияет на результаты большинства экспериментов). Во-вторых, использование самцов и самок может снизить статистическую мощность из-за разброса данных. В-третьих, некоторые обеспокоены тем, что внимание к разнице между полами может привести к преувеличению незначительных отличий, тогда как сходство двух полов одного вида все же остается фундаментальным.

Что касается медицинских клинических исследований, до 1970-х годов женщины были в них мало представлены. Положение еще ухудшила трагедия с талидомидом.

Во время ранних испытаний нового успокоительного, разработанного западногерманской компании Chemie Grünenthal GmbH, оказалось, что подопытным животным практически невозможно дать смертельную дозу препарата, чтобы рассчитать ЛД₅₀. Он был признан безвредным для человека. Проверять действие лекарств на беременных животных было не принято, к тому же считалось, что плацента защищает плод от любых химических воздействий. Новое средство от тревоги, бессонницы и утренней тошноты появилось в аптеках, и врачи стали назначать его беременным женщинам, оно продавалось без рецепта. Потребовалось около пяти лет, чтобы установить связь между приемом талидомида во время беременности и рождением детей с серьезными аномалиями, затрагивающими различные органы. За период продаж с 1953 по 1961 года пострадало около 10 тысяч детей, примерно половина из них умерла в младенчестве. (Сейчас талидомид и его производные вернулись на рынок лекарств, но применяются для лечения таких тяжелых заболеваний, как проказа и множественная миелома, и, конечно, беременность является строгим противопоказанием.)

Эта трагедия привела к появлению новых правил: препараты должны быть протестированы не только на животных, но и на человеке, а препараты для беременных необходимо проверять на безопасность для женщины и плода. Примечательно, что был поставлен вопрос об адекватности животных моделей и необходимости испытывать новые препараты на нескольких видах. Теперь известно, что мыши и крысы нечувствительны к тератогенным эффектам талидомида, тогда как люди, куры и кролики чувствительны.

В 1977 году FDA приняло решение запретить участие женщин репродуктивного возраста в фазах 1 и 2 КИ новых препаратов. И только в 1986 году Национальный институт здоровья США выпустил рекомендацию по включению женщин в клинические исследования, а в 1993 году Конгресс США принял закон, сделавший это обязательным. По данным исследования Гарвардской медицинской школы, в 2016–2019 гг. в США женщины составляли около 40% участников клинических испытаний терапии трех наиболее распространенных у женщин групп заболеваний — рака, ССЗ и психических расстройств. В России в 2006 году был принят Национальный стандарт РФ «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р-52379—2005, идентичный руководствам Европейского Союза и США.

Беременные женщины все еще остаются слепым пятном в медицине, так как их исключают из протоколов из-за опасности для будущего ребенка. Кажется, именно здесь возникает трудноразрешимый этический вопрос: необходимо выяснить, что безопасно для женщины и плода, но стоит ли это знание здоровья, а может, и жизни как минимум двух человек?

К сожалению, недопредставленность женщин в КИ приводит к реальным неприятным последствиям. Например, женщины чаще страдают от хирургических осложнений после тотальной артропластики тазобедренного сустава, что, вероятно, связано с анатомическими различиями между полами и недостаточным тестированием эндопротезов у женщин. Исключительно женским заболеваниям, такие как менопауза и эндометриоз, посвящено немного исследований. Хотя акушерские осложнения затрагивают более 33% женщин во всем мире, клинические испытания в области акушерства в США по данным на 2021 год составляют всего 2% от всех КИ.

Сердечно-сосудистые заболевания

Несмотря на распространенное заблуждение, что болезни сердца — угроза в основном для мужчин, ССЗ ежегодно становятся причиной 35% женских смертей в мире. Это больше, чем все онкозаболевания вместе! От ССЗ умирает в 13 раз больше женщин, чем от рака молочной железы. У женщин хуже прогнозы после приступов и выше смертность, чем у мужчин. Тем не менее, ССЗ у женщин по-прежнему мало изучены, что ведет к недостаточному диагностированию и лечению.

Симптомы ССЗ у женщин отличаются от мужских, в результате женщинам ставят неверный диагноз, назначают неподходящую терапию, а в худшем случае списывают симптомы на нервное напряжение. Так, исследование, опубликованное в 2018 году в журнале Women's Health, показало, что мужчин, обратившихся в первичное медицинское учреждение или амбулаторную клинику с болью в груди, в 2,5 раза чаще, чем женщин, направляют к кардиологу. Американская кардиологическая ассоциация в рамках кампании «Go Red for Women» перечисляет следующие факты о женских ССЗ:

• Хотя от сердечно-сосудистых заболеваний умирает больше женщин, чем от всех форм рака вместе взятых, только 44% женщин считают ССЗ наибольшей угрозой своему здоровью.

• Среди женщин в возрасте 20 лет и старше около 45 % живут с тем или иным ССЗ. Менее 50 % беременных в США имеют здоровое сердце.

• Сердечно-сосудистые заболевания — первая причина смерти молодых матерей, на них приходится более трети случаев материнской смертности. Самые высокие показатели материнской смертности — у чернокожих женщин.

• 10–20% женщин имеют проблемы с сердцем во время беременности, а высокое кровяное давление, преэклампсия и гестационный диабет значительно повышают риск развития ССЗ в более позднем возрасте.

• Наступление менопаузы не является причиной сердечно-сосудистых заболеваний, однако менопауза наступает в среднем возрасте, когда факторы риска ССЗ могут усилиться, поэтому решающее значение на этом переломном этапе имеет повышенное внимание к здоровью.

• Большинство случаев сердечных заболеваний и инсультов можно предотвратить с помощью просвещения и изменения образа жизни: повышения физической активности, сбалансированного питания и контроль артериального давления.

• 51,9% смертей от гипертонии приходится на женщин; гипертонией страдают 57,6% женщин африканского происходения.

• В настоящее время насчитывается около 4,1 миллиона женщин, переживших инсульт. Около 57,5% всех случаев смерти от инсульта приходится на женщин!

• Женщинам реже делают искусственное дыхание с непрямым массажем сердца люди, не являющиеся медицинскими работниками, поскольку опасаются обвинений в неуместных прикосновениях, сексуальном насилии или нанесении травм жертве.

• Женщины по-прежнему недопредставлены в науке, технологии, инженерии и математике (STEM). Так, женщины занимают почти половину всех рабочих мест в США (48 %), но только 27 % рабочих мест в STEM. И только 38% участников клинических испытаний терапии ССЗ — женщины.

Онкология

Мужчины и женщины имеют различную предрасположенность к возникновению тех или иных новообразований. Примечательно, что в мире заболеваемость и смертность от рака выше у мужчин, а в России, по данным Росстата, рак чаще диагностируют у женщин. Но это может быть связано с тем, что женщины живут дольше и чаще обследуются. Также этому способствует растущая осведомленность российских женщин о возможностях ранней диагностики рака молочной железы и рака шейки матки.

В феврале 2024 года ученые Итальянской ассоциации медицинской онкологии проанализировали 42 статьи и вывели около 50 рекомендаций по диагностике и лечению рака с учетом пола пациента. Существуют различия в ответах на терапию между полами. Так, при монотерапии иммунотерапевтическими препаратами у женщин выживаемость ниже, чем у мужчин, а при комбинации иммунотерапии и химиотерапии — выше. Пол редко принимается во внимание при оценке риска токсичности терапии, и новые данные не утешают. При всех видах лечения онкозаболеваний риск нежелательных реакций на 34% выше у женщин по сравнению с мужчинами; при иммунотерапии — на 49%. У женщин чаще проявляются именно тяжелые симптоматические реакции; у пациенток, проходивших химиотерапию или иммунотерапию, выше риск тяжелых гематологических реакций. Авторы выдвигают ряд предположений о причинах таких расхождений: они могут быть вызваны как различной частотой регистрации нежелательных явлений, так и межполовыми различиями в дозировке, различной приверженностью терапии у женщин и мужчин или фармакокинетикой и фармакодинамикой препаратов. Последнее снова напоминает о недостаточной представленности женщин в клинических испытаниях фармпрепаратов.

По мере того как снижается доля курящих людей, в статистике становится заметнее случаи рака у тех, кто никогда не курил. Причины изучаются, как связанные со средой, так и генетические.  Женщин в этой группе больше — не в последнюю очередь потому, что некурящих женщин  больше, чем некурящих мужчин. Однако свой вклад могут вносить и дополнительные факторы риска, такие как пассивное курение при совместном проживании с курящими или вдыхание летучих веществ, образующихся во время готовки еды. Так или иначе, в массовом сознании рак легких остается «болезнью курильщиков», женщин без истории курения не воспринимают как подверженных этому заболеванию, и диагноз ставится позднее.

Среди пациенток с таким внезапным диагнозом была Сьюзан Воджицки, генеральный директор YouTube с 2014 по 2023 гг. Она боролась за жизнь около двух лет и умерла в августе 2024 года. Незадолго до смерти она оставила  письмо, в котором призывала вкладывать больше средств в исследование этой болезни, особенно у женщин и некурящих людей:

«В конце 2022 года у меня диагностировали рак легких. У меня почти не было симптомов, и я пробегала по несколько миль в день. Я никогда не курила, поэтому была в полном шоке от диагноза. (…) Мало кто знает, что рак легких занимает первое место среди онкологических смертей женщин и второе место среди наиболее распространенных среди женщин онкозаболеваний».

Фармакотерапия

В клинические исследования новых препаратов чаще включались и включаются мужчины, поскольку на фармакодинамику и фармакокинетику препарата у женщин могут влиять фазы менструального цикла, гормональные колебания, использование оральных контрацептивов и гормональной терапии, а также беременность и кормление грудью.

В 2020 году ученые из США показали, что при одинаковых назначенных дозах препарата женщины почти в два раза чаще, чем мужчины, сталкиваются с побочными явлениям. По данным Eurostat, женщинам в европейских странах было назначено на 9,1% больше лекарств. Более высокий уровень потребления лекарств среди женщин объясняется именно повышенной частотой побочных реакций, которые купируют дополнительными препаратами.

Ключевой фактор межполовых различий нежелательных реакций на лекарства — фармакокинетика, то есть особенности высвобождения и всасывания активного компонента, его метаболизма и выведения, и фармакодинамика — механизмы действия препарата и его длительность. Как показало исследование 2020 года, из 86 препаратов, соответствующую информацию о которых удалось найти в базах данных, 88% имели более высокую экспозицию и максимальную концентрацию в плазме у женщин по сравнению с мужчинами; 96% этих препаратов вызывали больше побочных явлений у женщин.

Недавно из-за половых различий в фармакокинетике была скорректирована дозировка: FDA уменьшило рекомендуемую дозу снотворного золпидема для женщин из-за медленного метаболизма и повышенного риска утренней сонливости.

Показательна ситуация с препаратами против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). В третьих фазах КИ четырех антиретровирусных препаратов было всего 13% женщин европейского происхождения и 7% африканского, а мужчин, соответственно, 50% и 17% (оставшиеся 13% приходятся на мужчин и женщин другого происхождения). При этом среди людей, живущих с ВИЧ, преобладают жители стран Африки и Азии, и среди них большинство — женщины. В итоге некоторые серьезные побочные эффекты у женщин обнаружились уже после того, как препараты получили одобрение, в том числе липодистрофия у ставудина, повышенный риск суицида у эфавиренза, увеличение массы тела, связанное с ингибиторами интегразы в комбинации с тенофовира алафенамидом и эмтрицитабином.

Восприятие боли

Ученые из Израиля и США исследовали потенциальную предвзятость при лечении боли у мужчин и женщин. Опираясь на результаты психологических исследований, показавших, что наблюдатели оценивают боль у женщин как менее интенсивную, чем у мужчин, они предположили, что могут существовать ощутимые различия в лекарственных назначениях, зависящие от пола пациентов.

В исследование включили более 20 тысяч записей от пациентов, поступивших с жалобами на боль в отделение неотложной помощи. В США и Израиле прослеживалась схожая тенденция: пациенткам реже назначали все виды обезболивающих препаратов при любом уровне боли. Разница распространялась на практикующих врачей всех профилей; меньше обезболивающих женщинам назначали как врачи-мужчины, так и врачи-женщины. Дополнительный анализ показал, что при поступлении уровень боли у пациенток регистрировали примерно на 10% реже, чем у пациентов (спрашивали об интенсивности боли примерно у 41% мужчин, но только у 37% женщин).

Авторы также провели контролируемый эксперимент. Медработникам представляли описание клинического случая: пациент (мужчина или женщина) прибывает в отделение скорой помощи с 9- и 10-балльной, по собственной оценке, болью в спине. Затем их просили оценить интенсивность боли пациента. Медперсонал давал более низкие оценки боли, если в описании говорилось о женщине. (Правда, в этом эксперименте участникам предлагали оценивать боль по 100-балльной шкале, и р-уровень значимости составил 0,051).

Ученые комментируют: «Предыдущие работы показали, что люди склонны воспринимать женскую боль как менее интенсивную. (…) Люди считают женщин более эмоциональными и предполагают, что они преувеличивают свою боль по сравнению с мужчинами. (…) В литературе существуют дополнительные стереотипы, которые тоже могут объяснить, почему пациентки получают меньше обезболивающего лечения, например, восприятие женщин как способных лучше переносить боль, чем мужчины».

Контрацепция: женщины

На протяжении всей истории контрацепции ответственность за нее лежит на женщинах. Когда этот подход обсуждают разработчики фармпрепаратов, они часто сравнивают его со «стрельбой в бронежилет». Может, было бы разумнее разрядить «оружие» и «стрелять» холостыми? И все же на сегодняшний день нет ни одной мужской противозачаточной таблетки.

За последние полвека было предложено множество методов контроля рождаемости у мужчин, некоторые из них прошли клинические испытания. Однако каждый из препаратов в итоге зашел в тупик — даже безопасные и эффективные не были выпущены из-за побочных эффектов. Несколько «препаратов для мужчин», например энантат и ундеканоат тестостерона, были отвергнуты на том основании, что они приводят к тем самым симптомам, которые чрезвычайно распространены среди женщин, принимающих женские контрацептивы. Например, инъекции прогестерона и тестостерона вызывали существенные изменения настроения, среди побочных эффектов ундеканоата тестостерона — акне, набор веса и изменения либидо.

На первых этапах разработки женских комбинированных контрацептивных таблеток, в 1950-х годах, вопросами безопасности, по современным меркам, пренебрегали. Биолог-исследователь Грегор Пинкус и гинеколог Джон Рок при финансовой поддержке суфражистки и феминистки Катарины Маккормик разработали препарат, содержащий высокодозную комбинацию синтетических эстрогена и прогестерона.

Препарат протестировали сначала неофициально в Бостоне (США) на здоровых женщинах, затем под предлогом изучения «возможного транквилизирующего эффекта» — на женщинах с психическими расстройствами (что вызвало критику медицинского сообщества). Первые открытые испытания прошли в Пуэрто-Рико и позже на Гаити. Некоторые результаты были опубликованы. Всего в исследованиях приняло участие около 1500 женщин, примерно половина из них прекратила участие. Для первых испытаний неслучайно выбрали Пуэрто-Рико: в то время в стране был демографический бум и бедность, а законов, запрещающих контроль рождаемости, не существовало. В это же время на острове проводились программы по контролю рождаемости, в рамках которых женщин принуждали к стерилизации (К 1965 году около трети всех рожавших пуэториканок в возрасте от 20 до 49 лет прошло стерилизацию.) Малообразованным женщинам говорили, что беременность не наступит, если они будут регулярно пить новые таблетки. О рисках для здоровья и безопасности такой терапии речи не было. Из-за нежелания снова забеременеть или подвергнуться стерилизации женщины соглашались.

В то время не существовало общепринятых официальных стандартов клинических испытаний, и сообщения женщин о побочных эффектах в виде тошноты, головокружения, головной боли и тромбов называли «ненадежными». Врачей вообще мало беспокоил факт нежелательных явлений, приоритетом была эффективность. Когда умерли три участницы испытания в Пуэрто-Рико, не были проведены вскрытия, которые могли бы установить причину смерти.

Уже в 1957 году препарат Эновид производства компании G.D. Searle был выпущен на рынок для лечения гинекологических заболеваний, в 1960 году FDA одобрило его в качестве орального контрацептива. Но вскоре появились сообщения о побочных эффектах — в августе 1962 года 26 женщин пострадало от тромбоза, шесть из них погибли.

В июне 1964 года Всемирная медицинская ассоциация признала необходимость нового кодекса медицинской этики и разработала Хельсинскую декларацию, включающая положения о том, что необходимо учитывать, не перевешивает ли потенциальную пользу риск причинения вреда. Однако Эновид успел пройти испытания до введения новых правил, и G.D. Searle уже получала прибыль от массовых продаж.

Эновид сняли с производства только в 1988 году, как и другие комбинированные оральные контрацептивы первого поколения с высокими дозами эстрогенов. (Первая продаваемая таблетка, Эновид 10, содержала 9,85 мг прогестина норэтинодрела и 150 мкг эстрогена местранола, затем были варианты с пониженной дозировкой. Сегодняшние таблетки содержат значительно более низкие дозы гормонов — 1–3 мг современных, более специфичных прогестинов и 20–50 мкг эстрогенов.)

Несмотря на «серую» историю создания и тестирования первого орального контрацептива, его появление стало шагом к созданию более совершенных препаратов и способствовала сексуальной революции 1960-х годов, отмечают эксперты.

Современные варианты комбинированных противозачаточных таблеток считаются безопасными для большинства женщин, хотя в редких случаях они могут приводить к повышению артериального давления и образованию тромбов. Однако они вызывают и менее серьезные побочные эффекты, включая перепады настроения, тошноту, головные боли и набухание груди. Но поскольку женщины несут риски, связанные с беременностью и родами, они более терпимы к нежелательным явлениям от приёма контрацептивов. Мужчины в меньшей степени готовы терпеть даже незначительные побочные эффекты противозачаточных препаратов, поэтому и стандарты более строгие.

Контрацепция: мужчины

Несколько версий мужских контрацептивных препаратов были разработаны еще в 1970-х годах, когда исследователи вводили добровольцам тестостерон каждую неделю в течение нескольких месяцев, а затем проверяли, влияет ли это на выработку спермы. Метод оказался необычайно эффективным. По данным исследования 1996 года, у большинства из 399 здоровых участников исследования сперматогенез был подавлен полностью; у их партнерш не наступило ни одной беременности за 230,4 человеко-лет. В небольшой группе с олигозооспермией произошли четыре беременности за 49,5 человеко-лет. В более поздних исследованиях изучался вопрос о том, можно ли усилить действие для 100%-ной защиты от нежелательной беременности, добавив второй гормон, например, прогестин — синтетическую версию женского репродуктивного гормона прогестерона. Однако проблемой оставались все те же побочные эффекты — акне, жирная кожа и увеличение веса.

В XXI веке были предложены негормональные средства контрацепции для мужчин, включая вакцину, нацеленную на белок, участвующий в созревании сперматозоидов, или разработанную в Индии разновидность обратимой химической вазэктомии — обратимое ингибирование сперматозоидов под контролем (RISUG). PCR.NEWS много писал о разработке мужских контрацептивов на основе ингибиторов белков, вовлеченных в регуляцию сперматогенеза; среди мишеней — растворимая аденилатциклаза sAC, белок из семейства альфа-аррестинов ARRDC5, гистоновые деацетилазы, серин/треониновая киназа 33 (STK33).

Однако даже негормональная контрацепция может быть непривлекательной для некоторых мужчин. Они беспокоятся о влиянии на фертильность в будущем, об иных неизвестных побочных эффектах, которые могут проявиться только спустя годы, о том, как прием препаратов отразится на их работоспособности и отношении к сексу.

Отсюда проблемы с финансированием исследований. Фонд Parsemus — неправительственная организация в США, которая поддерживает разработку лекарств с доказанной эффективностью, не заинтересовавших фармкомпании, в том числе разработку мужской контрацепции; в частности, Parsemus проводит испытания RISUG. Опрос, проведенный фондом в 2023 году перед тестированием таблеток для «сухой» эякуляции, показал, что только 20% мужчин готовы принимать противозачаточные средства, столько же процентов категорически не готовы. Остальные ответили, что не определились. Исследование не получило финансирования. Новый препарат должен окупить все этапы разработки и КИ. А как набрать необходимое число участников хотя бы для фазы 1, и где гарантия, что препарат будут покупать?

 

Отвечая на вопрос, что могло бы помочь заполнить перечисленные пробелы, обычно говорят об увеличении количества женщин на руководящих должностях в биолого-медицинских науках и здравоохранении, включении в медицинское образование вопросов о том, как биологические различия между полами влияют на течение болезней и действие препаратов, новых подходах к сбору данных и т.д. Сегодня непохоже, чтобы развитие мировой медицины и биологии было направлено в эту сторону. Но ничто не мешает каждому исследователю или врачу при планировании своей работы задуматься о том, нужно ли именно в этой работе учитывать различия между полами.