Ген бесстрашной женщины и другие новости недели

Генетика

1. У жительницы Шотландии нашли мутацию, которая позволяет ей не чувствовать боли и страха и ускоряет регенерацию тканей. Это мутация в гене FAAH-OUT, подавляющем другой ген — FAAH, ключевой ген эндоканнабиноидной системы, который хорошо изучен и считается мишенью для лечения тревоги, депрессии и боли. В журнале Brain исследователи описали, как именно обнаруженная мутация отключает экспрессию FAAH. Для этого они создали культуру мутантных клеток. А транскриптомный анализ фибробластов, взятых у пациентки, показал, как ось FAAH-OUT-FAAH влияет на другие молекулярные пути. Так, повышена оказалась экспрессия гена WNT16, связанного ранее с регенерацией костей. Также исследователи обнаружили у женщины еще два гена с мутациями — BDNF, участвующий в развитии нейронов, и ACKR3, регулирующий уровень опиоидов.

Метаболизм глюкозы

2. Преддиабет связан с последующим развитием болезни Альцгеймера только в том случае, если рано переходит в диабет, установили исследователи из Университета Джонса Хопкинса вместе с коллегами. Они изучили связь преддиабета с риском деменции в будущем на 11 656 участниках исследования риска атеросклероза в сообществах (ARIC) в возрасте 46–70 лет. Преддиабет диагностировали людям, в крови которых уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) составлял 5,7–6,4%. Такой диагноз поставили 20% участников, и он был значительно связан с риском деменции. Но эта связь существенно ослабла, когда исследователи учли тех, у кого диабет все-таки развился. Сильнее всего связан с деменцией оказался ранний возраст начала диабета: если болезнь наступала до 60 лет, то HR составлял 2,92, в 60–69 лет — 1,73, а если в 70–79 лет, коэффициент риска снижался до 1,23.

3. Канадские ученые предложили новый метод скрининга нарушения гомеостаза глюкозы с помощью математической модели. Они разделили 384 человека на три группы — здоровые, диабет II типа и преддиабет, — и непрерывно на протяжении двух недель измеряли уровень глюкозы в их крови. Затем данные анализировала математическая модель гомеостаза глюкозы, в результате всех разделили на две группы — с эффективным гомеостазом и с нарушенным. Оказалось, что диагностика преддиабета и диабета с помощью математической модели не уступает по специфичности и чувствительности стандартному способу — измерения гликированного гемоглобина. А чувствительность теста на толерантность к глюкозе (еще один классический метод) оказалась ниже — преддиабет он выявлял в 3–4 раза хуже. Вариабельность гликемии — фактор риска диабета — была выше у тех, чей гомеостаз определили как нарушенный. Кроме того, модель выявила нарушения гомеостаза у 22% женщин и 29% мужчин, которых врачи включили в группу здоровых.

Вакцины

4. Исследователи из Совета по медицинским исследованиям Гамбии с коллегами рассказали в The New England Journal of Medicine об успешном завершении третьей фазы клинических испытаний пятивалентной вакцины от менингококка NmCV-5. Ее разработали Институт сыворотки крови Индии и Центр инноваций и доступа к вакцинам PATH, чтобы защитить от эпидемий менингококкового менингита страны Африки к югу от Сахары. Новую вакцину сравнили с существующей лицензированной четырехвалентной вакциной MenACWY-D; в испытании участвовало 1800 здоровых жителей Мали и Гамбии в возрасте от 2 до 29 лет. NmCV-5 вызвала иммунный ответ на пять штаммов менингококка — A, C, W, Y и X. Предыдущая вакцина от штамма Х не защищала. Кроме того, в группе NmCV-5 иммунитет спустя 28 дней после вакцинации был выше, чем в группе MenACWY-D. Среди привитых новой вакциной процент сероположительных составил 70,5% для серогруппы А, 97,9% для серогруппы С, 97% для серогруппы Y, 98,5% для серогруппы W и 97,2% для серогруппы X. Для сравнения, иммунный ответ на серогруппу А возник у 50% участников группы MenACWY-D, а на серогруппу W — у 97,4%. Частота системных неблагоприятных событий была сопоставима в двух группах: 11,1% в группе NmCV-5 и 9,2% в группе MenACWY-D. В основном это были головная боль, боль в мышцах и суставах, усталость. Авторы также обещают, что новая вакцина будет дешевле, чем существующие четырехвалентные.

Терапия

5. В другой статье, опубликованной в The New England Journal of Medicine, говорится, что внутривенный анальгетик кетамин эффективен против тяжелой устойчивой к лечению депрессии. Стандартный способ лечения такой депрессии — электрошоковая терапия. В этом исследовании 403 человека с большим депрессивным расстройством разделили на две группы: одна в течение трех недель получала электрошоковую терапию трижды в неделю, другая — внутривенный кетамин дважды в неделю в дозировке 0,5 мг на килограмм массы тела (обычно кетамин используют в качестве наркоза). В группе кетамина 55,4% участников сообщили по крайней мере о 50%-ном ослаблении симптомов, на которые они жаловались, причем и эффект сохранялся как минимум полгода. Во второй группе таких был 41,2%. Электрошок вызывал побочные эффекты, связанные с опорно-двигательным аппаратом, а кетамин — диссоциацию во время введения

6. Еще одна работа из университета Джонса Хопкинса про диабет: предложена экспериментальная терапия потери зрения у пациентов, страдающих этим заболеванием. Распространенные осложнения при диабете — повреждение сосудов сетчатки и патологии зрения, например, диабетическая ретинопатия и диабетический макулярный отек. Обычно их лечат с помощью антиVEGF терапии; VEGF — это фактор роста эндотелия сосудов, из-за которого сосуды становятся более проницаемыми и нарастают там, где не надо. В новой работе ученые испытали на клетках, органоидах сетчатки и мышах соединение 32-134D, которое в предыдущих исследованиях замедляло рост опухоли печени у мышей. Соединение предотвратило гиперпроницаемость сосудов сетчатки, снизив уровни HIF — фактора, индуцируемого гипоксией. Этот белок связывается с ДНК и может включать или выключать некоторые гены, в том числе ген белка VEGF. В сетчатке мышей и в органоидах человеческой сетчатки 32-134D оставался еще 12 дней после одной инъекции, и при этом не был токсичен и не вызывал гибели клеток — в отличие от предыдущего HIF-ингибитора акрифлавина. В работе принял участие Грегг Семенца, получивший в 2019 году Нобелевскую премию за открытие HIF-1α — одного из белков в составе HIF.

7. Препарат, который защищает мозг от повреждения при инсульте, безопасен для памяти и обучения, говорится в статье, опубликованной в Journal of Biological Chemistry. Обучение и память требуют активности Ca2+/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII). В то же время CaMKII — терапевтическая мишень при ишемии мозга. Препараты, снижающие активность CaMKII, могут защищать нейроны от последствий инсульта, но одновременно нарушать формирование памяти, особенно если действуют длительно. Однако новое исследование показало, что краткосрочное ингибирование CaMKII с помощью такого препарата — tatCN19o — не стерло воспоминания о страхе у мышей (перед лечением животных учили бояться нейтрального стимула). Лечение мешало обучению очень недолго — в течение часа. А у свиней tatCN19o предотвратил повреждение нейронов гиппокампа после фибрилляция желудочков. Им хватило дозы, которая была в 500 раз меньше введенной мышам.

Диагностика

8. Носимое компактное устройство для выявления синдрома обструктивного апноэ на дому создали исследователи Технологического института Джорджии и их коллеги из Кореи и США. Апноэ — это остановки дыхания во сне более чем на десять секунд. Для диагностики этого или других нарушений, связанных со сном, человеку нужно пройти полисомнографическое исследование — то есть провести в больнице всю ночь, будучи обвешанным разными датчиками, которые отслеживают активности мозга, глаз и мышц. Чтобы упростить диагностику, ученые разработали беспроводной силиконовый патч с электродами, который крепится ко лбу и подбородку. Электроды на лбу записывают ЭЭГ и электроокулограмму (движения глаз), а электрод на подбородке — электромиограмму, затем данные передаются на смартфон. Такой прибор можно использовать дома самостоятельно, без подзарядки он работает около 11 часов. В экспериментах на 8 пациентах с апноэ устройство обнаруживало остановки дыхания во сне с точностью 88,5%. А еще прибор может предсказать вероятность развития апноэ у людей без симптомов.

9. Оценка коронарного кальция лучше предсказала риск ишемической болезни сердца, чем оценка полигенного риска. В двух популяционных исследованиях с участием 3208 человек из США И Нидерландов в возрасте от 45 до 79 лет оба показателя были связаны с риском наступления ишемической болезни сердца в ближайшие 10 лет. Однако когда к традиционной модели, основанной на других факторах риска, добавили оценку коронарного кальция, точность прогноза повысилась, но при добавлении оценки полигенного риска такого эффекта не было. Авторы отмечают, что для молодых людей оценка полигенного риска может быть полезнее — в этом исследовании младшие возрастные группы не участвовали.

Аппетит

10. Исследователи из Института биологического интеллекта Макса Планка посмотрели, как гормон аппетита грелин воздействует на мозг мышей. Методами транскриптомики они обнаружили в миндалине 9 кластеров нейронов: четыре из них стимулируют аппетит, когда на них действует грелин, а два — подавляют его. Ученые показали, как нейроны, экспрессирующие серотониновые рецепторы (CeAHtr2a), активируются после 20 часов голодания, под воздействием грелина или когда животное просто видит пищу и это стимулирует аппетит. Во время питания активность нейронов тоже увеличивалась. Авторы выяснили, что грелин увеличивает возбудимость этих нейронов, индуцируя высвобождение глутамата в синаптическую щель. Нейроны CeAHtr2a сильнее всего влияют на кормление, когда животное ест, потому что ему вкусно, а не потому что оно чувствует голод. Сытые животные, которым ввели грелин, ели больше остальных, но когда ученые ингибировали CeAHtr2a, грелин на таких мышей больше не действовал. А вот голодные мыши, управляемые собственным эндогенным грелином, ели даже когда нейроны CeAHtr2a не работали. Также исследователи показали, что грелин действует на эти нейроны напрямую — через грелиновые и опиоидные рецепторы. А сами CeAHtr2a ингибируют нейроны парабрахиального ядра, что способствует потреблению пищи. 

ВИЧ

11. Макакам с вирусом иммунодефицита обезьян (ВИО) трансплантировали стволовые клетки, чтобы выяснить, как именно они опосредуют защиту от вируса. В 2007 году «берлинский пациент» Тимоти Рэй Браун перенес трансплантацию донорских гемопоэтических стволовых клеток, и в дальнейшем ВИЧ в его организме не обнаруживался. После этого так же вылечились еще четверо. Теперь ученые из Орегонского университета здравоохранения и науки ввели донорские клетки от здоровых макак четырем макакам с ВИО, а еще четыре обезьяны послужили контролем. Две обезьяны, получившие трансплантаты, очистились от вируса. Донорские клетки атаковали и уничтожали клетки, зараженные вирусом, то есть работал аллогенный иммунитет. Вирус выводился из организма макак постепенно: сначала он перестал обнаруживаться в крови, взятой из вен конечностей, затем — в лимфоузлах конечностей и брюшной полости. Но двум обезьянам не повезло: вирус смог проникнуть в трансплантированные клетки и заразить их. Исследование подтвердило, что донорские клетки не должны экспрессировать рецептор CCR5, через который вирус и проникает в клетку. Берлинского пациента спасло именно это — донорские клетки несли мутацию в гене CCR5. Вылечившиеся обезьяны здоровы до сих пор, спустя три года после трансплантации.

Онкология

12. Опухоли за пределами печени вызывают состояние, похожее на жировую болезнь печени, пишут в Nature. В экспериментах на животных моделях рака кожи, костей и молочной железы с метастазами в разные органы, но не в печень, исследователи выяснили, что эти опухоли секретируют внеклеточные везикулы и частицы (EVP), содержащие жирные кислоты, в частности — пальмитиновую. Иммунные клетки Купфера под действием этих жирных кислот начинают усиленно производить фактор некроза опухоли TNF-α, в итоге развивается жировая патология печени. А уровень цитохромов P450 — ферментов, которые расщепляют токсичные молекулы, в том числе лекарственные, — оказывается, наоборот, снижен. По мнению ученых, измененный метаболизм печени дополнительно способствует развитию опухоли. Блокирование секреции EVP, подавление активности и устранение клеток Купффера смягчали влияние опухолей на печень. Жировую болезнь печени и снижение экспрессии цитохромов P450 авторы наблюдали также у пациентов с раком поджелудочной железы, у которых позже развились внепеченочные метастазы.

13. Ученые из Китая и США нашли способ улучшить эффект лучевой терапии. Облучение стимулирует иммунитет — и это хорошо, если речь идет об атаке иммунными Т-клетками опухоли, но плохо, когда миелоидные супрессорные клетки MDSC мигрируют к месту опухоли и блокируют действие Т-клеток. В таких MDSC повышается экспрессия белка YTHDF2, именно эти заставляет их мигрировать и опосредует их иммуносупрессивное действие. В экспериментах лучевая терапия лучше действовала на мышей с нокаутом YTHDF2 в MDSC. Ученые также нашли молекулу DC-Y13-27, которая блокирует белок. Лучевая и иммунная терапия лучше сработали на мышах без нокаута, когда на них воздействовали этой молекулой.

Проблемы эволюции

14. Нарушение триплетности генетического кода у инфузорий рода Euplotes — результат нейтральной эволюции, говорится в статье, опубликованной в PNAS. В работе участвовали исследователи из Института проблем передачи информации им. А.А. Харкевича РАН и факультета биоинформатики и биоинженерии МГУ. Сдвиг рамки считывания на 1-2 нуклеотида, возникающий на преждевременных стоп-кодонах мРНК, у инфузорий встречается очень часто — примерно в 20% генах. Однако, в отличие от запрограммированных сдвигов рамки считывания у других видов, у Euplotes он очень эффективен — у них почти не обнаруживают белков, трансляция которых остановилась на внутреннем стоп-кодоне. Ученые секвенировали транскриптомы восьми видов Euplotes, чтобы выяснить, как возникла такая особенность генетического кода и почему она сохраняется. Филогенетическая реконструкция показала, что возникали сайты сдвига примерно в десять раз чаще, чем исчезали. Это могло бы объясняться положительным отбором: от сдвига рамки считывания может быть польза — это делает гены инфузорий устойчивыми к вставкам одиночных нуклеотидов в кодирующих областях, поскольку в таких случаях рамка считывания восстанавливается благодаря сдвигу. А еще инфузории могут использовать эти сдвиги для защиты макроядерного генома от чужеродных генетических элементов. Однако авторы пришли к выводу, что нарушение триплетного кодирования у Euplotes возникло — и поддерживается — как результат нейтральной эволюции, а не под действием отбора. По их мнению, мутационное равновесие будет достигнуто еще не скоро — до тех пор число сайтов со сдвигов рамки многократно увеличится.