Интерфейс мозг-компьютер для распознавания внутренней речи и другие новости недели

Липидные наночастицы

1. Липидные наночастицы (ЛНЧ), широко применяемые для доставки РНК в клетки, проникают в них в составе эндосом — маленьких мембранных пузырьков. Авторы статьи в Nature Nanotechnology предложили сразу два способа предотвратить воспаление, которое часто развивается при введении ЛНЧ и усиливается из-за повреждения эндосом при высвобождении их содержимого в цитоплазму. Первое решение — добавить в ЛНЧ тиодигалактозид, который блокирует белки галектины, ответственные за распознавание поврежденных эндосом и дальнейшую регуляцию воспаления. Другой вариант — добавить уникальный ионизируемый липид, что уменьшает размер отверстий, образующихся в мембранах эндосом, и обеспечивает привлечение специального комплекса белков ESCRT, который их устраняет. Обе стратегии позволят минимизировать воспаление при введении терапевтических ЛНЧ и сделать их применение более безопасным без потери эффективности.

Редактирование генома

2. Точное редактирование ДНК с помощью систем CRISPR-Cas остается сложной задачей из-за несовершенства технологии и нецелевой активности (изменений в других участках генома, кроме мишени). В Nature Biotechnology сообщается о разработке инструмента Pythia на основе искусственного интеллекта, способного предсказывать, каким образом клетка будет восстанавливать свою ДНК после редактирования. Это позволяет смоделировать множество возможных результатов редактирования и найти наиболее эффективный способ внести конкретное небольшое изменение в геном. С помощью нового инструмента ученые значительно повысили точность редактирования ДНК сначала в клетках HEK293T, а затем в мозге шпорцевой лягушки Xenopus и взрослых мышей.

Эффекты окситоцина

3. Исследование, опубликованное в The Journal of Neurosciencе, объяснило, почему эффективность «гормона привязанности, любви и счастья» окситоцина варьирует у пациентов с расстройствами аутистического спектра (РАС). Окситоцин вводили макакам-резусам непосредственно в базолатеральную миндалину (BLA), ответственную за оценку социальной значимости информации. Когда макаки были социально мотивированы и до воздействия, окситоцин поддерживал более длительное социальное поведение и вовлеченность в выполнение социальных задач по сравнению контрольной группой. Однако в случае изначально низкой социальной мотивации окситоцин не влиял на поведение макак. Эти наблюдения подтверждает анализ активности мозга: только в состоянии высокой социальной мотивации на нейронном уровне окситоцин усиливал активность BLA и передней поясной коры (ACCg) – области интеграции социальной информации и принятия социальных решений. Также окситоцин поддерживал стабильную координацию BLA и ACCg во время социальных взаимодействий, препятствуя снижению коммуникации, которое отмечалось в контрольных условиях. Таким образом, окситоцин помогает поддерживать сложные социальные отношения, однако его эффект зависит от состояния социальной мотивации.

Метаболизм

4. Многие исследования подтверждают, что ограничение потребляемых калорий благотворно влияет на здоровье и даже продлевает жизнь. Авторы статьи в Cell Reports сравнили реакцию мышей на регулярное периодическое и непредвиденное голодание. Оказалось, что неожиданное голодание активирует гены переносчиков жирных кислот Slc27a1 и Slc27a2, синтеза триглицеридов Gpat4 и накопления липидов Plin2 и Cidec, а это способствует патологическому накоплению избыточного жира в клетках печени — стеатозу. Периодическое ожидаемое голодание не приводит к активации этих генов и, напротив, уменьшает стеатоз. Интересно, что при внезапном пропуске приема пищи у мышей наблюдается такой же транскрипционный ответ, как и при непредвиденном голодании.

5. У людей с нервно-психическими расстройствами часто наблюдаются изменения метаболизма, однако механизмы этого неясны. Как показали авторы статьи в Nature Neuroscience, β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы (ПЖ), полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток лиц с биполярным расстройством, имеют сниженную способность к секреции инсулина. Причина в повышенной экспрессии гена ядерного рецептора RORβ, ассоциированного с предрасположенностью к биполярному расстройству. Этот ген экспрессируется в том числе в сенсорных органах, а его дефицит может приводить к нарушению циркадных ритмов, поэтому авторы предположили, что он регулирует как метаболизм углеводов, так и суточные колебания настроения. У мышей при оверэкспрессии RORβ в β-клетках ПЖ в светлое время снижается высвобождение инсулина, вызывая гиперактивацию гиппокампа и депрессивное поведение. Это оказывает отсроченное воздействие на ПЖ и приводит к продукции инсулина в темное время, способствуя сниженной активности гиппокампа и характерному для мании поведению. Обнаруженная авторами взаимосвязь между ПЖ и гиппокампом обеспечивает взаимодействие метаболических и циркадных факторов, которые могут играть определенную роль в развитии биполярного расстройства, вызывая колебания поведения.

Вирусология

6. Насекомые являются переносчиками многих вирусов. Статья в Cell Reports описывает механизм противовирусной защиты, приводящий к разрушению вирусных капсидов, у цикадки Recilia dorsalis. Проникновение вируса запускает иммунный путь Toll, приводя к активации белка MxL. Он, в свою очередь, связывается с вирусными частицами, привлекая E3 убиквитинлигазу SIAH1. Убиквитинилированные белки вирусных капсидов направляются на деградцию и разрушаются протеасомами. Кроме того, MxL образует агрегаты, что также способствует привлечению SIAH1 и другого важного для деградации белка Р8. Таким образом, впервые получено доказательство того, что MxL у насекомых имеет важные функции в противовирусном ответе.

Онкология

7. Биспецифические энгейджеры Т-клеток (BiTE) — искусственно сконструированные антитела с двойной специфичностью, один домен которых распознает рецепторы опухолевых клеток-мишеней, а другой связываетcя с Т-клеточными рецепторами, активируя Т-лимфоциты. Такой терапевтический подход показал высокую эффективность в отношении злокачественных заболеваний крови, однако его применение против солидных опухолей ограничено в том числе отсутствием подходящих опухолевых антигенов. Авторы статьи в Journal for Immunotherapy of Cancer сконструировали химерный вирус коровьей оспы, доставляющий в клетки гены усеченный вариант молекул СD19 или BCMA, маркирующих В-лимфоциты. Зараженные таким вирусом опухолевые клетки несут на своей поверхности эти антигены. В экспериментах in vivo совместная терапия с применением BiTE и химерного вируса показала значительно более высокую эффективность, чем обработка антителами или вирусом в отдельности.

8. Авторы статьи в Cell Reports заметили, что присутствие Bifidobacterium animalis существенно снижается в микробиоте кишечника при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). При этом наличие B. animalis подавляет прогрессирование опухоли в клеточных линиях НМРЛ и у двух моделей мышей с НМРЛ. С помощью метаболомного анализа ученые установили, что важнейший метаболит B. animalis, индол-3 уксусная кислота (IAA), оказывает сильное противоопухолевое действие. Этот эффект опосредован активацией рецептора арилуглеводородов (AHR) в легких, а также уменьшением количества не обладающих противоопухолевой активностью M2-макрофагов с противовоспалительным фенотипом и усилением функции CD8 Т-лимфоцитов. Пищевые добавки, содержащие B. animalis и IAA, можно рассматривать как средство для профилактики НМРЛ.

Клеточная биология

9. Чтобы стать биологически активными и выполнять свои функции, белки должны приобрести правильную пространственную структуру. Этот процесс происходит в клеточном компартменте, называемом эндоплазматической сетью (ЭПС), при участии белков-помощников – шаперонов. Исследование, результаты которого представлены в Nature Cell Biology, обнаружило в просвете ЭПС целые крошечные «фабрики» по сворачиванию белков. Шаперон PDIA6 инициирует вокруг себя кластеризацию других шаперонов, включая BiP (семейство Hsp70), ERdj3, дисульфидизомеразу PDIA1 и Grp94 (семейство Hsp90). Шапероны оптимальным образом самоорганизуются в надмолекулярные каплевидные структуры-конденсаты для обеспечения сворачивания белков. Этот процесс зависит от присутствия ионов кальция (Ca²⁺). Отсутствие конденсатов шаперонов может привести к таким заболеваниям, как диабет (из-за неправильного сворачивания инсулина) или нейродегенеративные расстройства.

10. Проблема выпадения волос касается людей миллионов всем мире, однако эффективные способы стимулирования их роста до сих пор отсутствуют. Авторы статьи в Cell выявили повышенную регуляцию калиевого канала KCNJ2 в дермальных фибробластах при врожденном генерализованном терминальном гипертрихозе — редком генетическом заболевании, которое характеризуется чрезмерным ростом волос. У мышей KCNJ2-опосредованная гиперполяризация мембраны в дермальных фибробластах также способствует росту шерсти. При этом мембранный потенциал фибробластов колеблется в течение нормального цикла роста волос, и гиперполяризация приходится на фазу роста. Наконец, в моделях старения и андрогенной алопеции индуцирование деполяризации мембраны фибробластов задерживает фазу роста, а гиперполяризация за счет KCNJ2 предотвращает выпадение волос. Эти данные не только открывают новые возможности для лечения алопеции, но и указывают на ранее неизвестную роль поляризации мембраны фибробластов в регенерации тканей.

Фармакология

11. Агонисты α2-адренорецепторов, такие как клофелин, используют в качестве неопиоидных анальгетиков, однако их применение связано с риском резкого повышения или понижения давления и брадикардии (снижения частоты сердечных сокращений). Статья в журнале PNAS сообщает об открытии нового специфического агониста адренорецепторов подтипа α2B. При пероральном приеме у мышей и нечеловекообразных обезьян отмечено обезболивающее действие без нежелательных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. α2B-Адренорецепторы могут быть многообещающей мишенью и для разработки других неопиоидных анальгетиков.

Молекулярная биология

12. Связывающие одноцепочечную ДНК белки (SSB) играют важную роль в процессе репликации, защищая временно образовавшуюся однонитевую ДНК. В Nature Communications опубликовано исследование, авторы которого впервые уставили, как SSB вытесняются ДНК-полимеразой. Оказалось, что SSB регулируют репликацию в зависимости от напряжения ДНК: усиливают при низком напряжении, предотвращая образование вторичных структур, и препятствуют при высоком напряжении. В свою очередь, ДНК-полимераза взаимодействует с С-концевыми доменами молекул SSB, облегчая их диссоциацию с ДНК. Поскольку для оптимальной репликации ДНК требуется ее насыщение SSB, таким образом поддерживается тонкий баланс между защитой ДНК и темпами репликации.

13. Препараты на основе коротких интерферирующих РНК (киРНК, siRNA) очень эффективны в неделящихся клетках, однако в быстро делящихся их эффективность низка, что препятствует их применению в лечении онкологических заболеваний. Авторы статьи в Molecular Therapy показали, что модификация 5'-конца направляющей цепи киРНК (E)-винилфосфонатом значительно увеличивает продолжительность подавляющего эффекта — более чем до 30 дней как in vitro, так и in vivo. При этом, согласно предыдущим работам, полная химическая модификация киРНК не приводит к стабильному увеличению продолжительности ее действия в делящихся клетках. Полученные данные указывают на возможность применения терапии на основе РНК-интерференции в иммуноонкологии.

Интерфейс мозг-компьютер

14. В журнале Cell сообщается о разработке новейшего интерфейса мозг-компьютер (ИМК), способного расшифровывать внутреннюю речь в режиме реального времени с точностью до 74%. В ходе его разработки ученые зафиксировали активность моторной коры головного мозга, отвечающей за речь, у четырех добровольцев с тяжелым параличом, возникшим вследствие бокового амиотрофического склероза (БАС) или инсульта. Оказалось, что попытки произнести слова и внутренняя речь вызывают перекрывающиеся паттерны нейронной активности в моторной коре и в то же время их можно достоверно отличить друг от друга, научив ИМК полностью игнорировать внутреннюю речь. При этом ее распознавание можно временно разблокировать с помощью выбранного ключевого слова по желанию пользователя технологии — система распознает такой пароль с точностью более 98%. Разработка может изменить жизнь людей, по тем или иным причинам лишенным возможности общаться с помощью звучащей речи, а ее будущие версии станут еще более совершенными, обещают авторы.

Репродуктивная медицина

15. Снижение избыточного веса у женщины перед процедурой экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) повышает шансы на наступление беременности в результате самостоятельного зачатия, сообщает статья в Annals of Internal Medicine. Авторы проанализировали несколько рандомизированных контролируемых исследований среди женщин с ожирением, которым предлагалось вмешательство по снижению веса перед ЭКО. Однако влияния похудения на успех ЭКО в этом исследовании не удалось продемонстрировать.