Хронические гепатиты: от Гиппократа до противовирусной терапии

ВЫ МОЖЕТЕ ПОСМОТРЕТЬ ВИДЕОЗАПИСЬ ВЕБИНАРА ЗДЕСЬ>>>

Модераторы встречи Владимир Чуланов и Никита Коваленко напомнили, что вебинар проводится в канун Всемирного дня борьбы с гепатитом — 28 июля. Дата выбрана не случайно: именно в этот день родился лауреат Нобелевской премии Барух Бламберг, открывший вирус гепатита В в 1964 году.

Об истории изучения вирусных гепатитов рассказал Михаил Михайлов (НИИВС им. И.И. Мечникова. ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора). Вирусные гепатиты знакомы человеку с древних времен, описание гепатита можно найти в трудах Гиппократа (V век до н.э.). В современной истории медицины клиническая картина инфекционного гепатита впервые была описана Сергеем Петровичем Боткиным. Советский терапевт и медицинский исследователь Евгений Михайлович Тареев описал «сывороточный гепатит» и предоставил доказательства передачи гепатита «безбактериальным фильтратом сыворотки крови». После Второй мировой войны американский ученый Сол Кругман установил различия между двумя типами вирусного гепатита: «инфекционным» (гепатитом А) и «сывоторочным». Барух Бламберг, открывший вируса гепатита В (HBV), некоторое время работал в институте НАСА в лаборатории по поиску внеземных цивилизаций, а затем занимался поисками маркеров, с помощью которых можно было бы установить национальность человека. В ходе этих исследований в 1964 у больного гемофилией из Нью-Йорка обнаружили «австралийский антиген», который, как поначалу считалось, имеется только у аборигенов. Бламберг с коллегами пришел к выводу, что это поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), и отправил результаты работы в научный журнал. Редакция отказала в печати, не поверив выводам исследователя. Однако через несколько лет он получил Нобелевскую премию. (Подробнее об этом в лекции нобелевского лауреата 2020 года Харви Альтера.) Кроме открытия HBsAg, Бламберг показал, что люди с антителами к «австралийскому антигену» защищены от заражения гепатитом. Генетическую структуру гепатита В раскрыл Пьер Тиолье в 1978 году, а теорию о том, что вирусные гены могут встраиваться в геном гепатоцитов хозяина, предложил русский ученый Виктор Михайлович Жданов.

Прорывом в лечении гепатита В стало создание рекомбинантной вакцины. Ген, кодирующий поверхностный антиген, вводили в ДНК дрожжевой клетки. Клетки продуцировали антиген, который затем экстрагировали, очищали и использовали. Но как эффективно вакцинировать население? Советский и российский ученый-медик Иосиф Васильевич Шахгильдян предложил вакцинацию всех новорожденных в первые часы после рождения, всех подростков и лиц, имеющих контакт с больными и кровью.

Вирус гепатита D открыл итальянский ученый Марио Ризетто. Он обратил внимание на то, что больные с юга Италии переносят заболевание тяжелее, чем северные жители. Ризетто с коллегами обнаружили новый поверхностный антиген, который, как оказалось, принадлежит новому типу вируса, требующего наличия HBV для развития инфекции.

В 2020 году лауреатами Нобелевской премии по физиологии или медицине стали Харви Альтер, Чарльз Райс и Майкл Хоутон, открывшие вирус гепатита С. Их исследования сделали возможными разработку тест-систем для детекции вируса и создание высокоэффективных лекарственных препаратов.

Во время афганской войны врачи заметили, что люди, переболевшие гепатитом А, заново заболевали доброкачественным гепатитом. Михаил Суренович Балаян, перенесший гепатит А в детстве, перорально заразил себя неизвестным гепатитом с помощью материала, полученного от солдат. Так он открыл вирус гепатита Е. Затем были открыты типы G, TTV и SEN (интересно, что новость об открытии SEN-вируса была сначала опубликована в газете, а не в научном журнале; SEN — это инициалы ВИЧ-инфицированного человека, у которого его обнаружили). «Только добрые люди могут внести большой вклад в исследование вирусных гепатитов», — сказал в заключение Михаил Михайлов.

С докладом « Гепатит В. Успехи и нерешенные проблемы» выступил Карен Кюрегян (НИИВС им. И.И. Мечникова, ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора). В 2016 году ВОЗ поставила цель устранить HBV как угрозу здравоохранения. Самый эффективный способ борьбы с ним — вакцинопрофилактика. С 1998 года в России начата вакцинация новорожденных, которая резко снизила заболеваемость острым гепатитом В. В последние годы ежегодно регистрируется около 800 тысяч случаев заражения гепатитом. Однако значительное число людей имеет хроническую форму и не знает об этом. На 2022 год в России вакцинировано около 110 миллионов человек. В большинстве регионов встречаемость антигена HBV меньше 1%, но в Республиках Дагестан и Якутия — около 2%. Это означает, что HBV все ещё циркулирует в популяции.

Причин может быть несколько. Прежде всего, это мутации в геноме HBV, из-за которых антитела, выработанные после вакцинации, не способны связывать новые антигены. Но стоит отметить, что за время проведения вакцинопрофилактики доля мутантных видов не увеличилась. Доля лиц, не имеющих ни поствакцинального, ни постинфекционного иммунитета в популяциях России колеблется от 30 до 60%, и отсюда следует, что успехи в области вакцинопрофилактике не так значительны. При анализе данных из медицинских карт детей Белгородской области и Республики Якутия оказалось, что первую дозу вакцины получают практически все младенцы, однако вторую дозу своевременно получают только 55–65% детей, что потенциально опасно в регионах со сложной эпидемиологической обстановкой.

Данные об охвате вакцинацией в Белгородской области, представленные докладчиков, говорят о том, что в некоторых перинатальных центрах вакцинация осуществляется из рук вон плохо. Так, в одном центре, где только 16% детей получали вторую дозу, манипуляции проводил сотрудник, агитирующий против вакцинопрофилактики. Самым частым поводом отказа от вакцинации новорожденных стали личные причины (69%), и только в 31% случаев вакцинация не проводилась по медицинским показаниям.

Кюрегян с коллегами из Белгородского государственного университета провели опрос студентов и преподавателей медицинских и немедицинских специальностей, чтобы проверить их информированность о вакцинации против HBV. Как показал опрос, только 45,5% студентов и преподавателей медицинских специальностей знают о том, что HBV можно предотвратить с помощью вакцинации.

Необходимо внедрять программу вакцинного аудита, которая выборочно проверяет качество проводимой вакцинации и подсвечивает проблемы, возникающие на пути от производства вакцины до ее введения человеку, подчеркнул докладчик. Важно помнить о медицинских работниках, подвергающихся высокому риску заражения. Ежегодное определение уровня антител к HBV и введение бустерной дозы вакцины — лучшее решение на сегодняшний день. Самые большие неудачи в мире и России связаны с отсутствием эффективной противовирусной терапии. Существующие препараты подавляют репликацию вируса, но не элиминируют его. В настоящее время разрабатываются новые средства лечения HBV-инфекции, но пока неизвестно, какие из них дойдут до клинической практики.

Главный внештатный специалист по инфекционным болезням Минздрава России Владимир Чуланов рассказал о гепатите D. Даже спустя 45 лет после открытия HDV актуальность проблемы растет. Это связано с тем, что HDV широко распространен, вызывает наиболее тяжелый и наиболее трудный для лечения вирусный гепатит. Тем не менее новые стратегии терапии приближают ученых к победе над HDV. Но как добиться полной элиминации HDV, если гепатит D идет коинфекцией с гепатитом В, который пока излечить невозможно? Отвечая на этот вопрос, докладчик показал схему репродукции гепатитов С, В и D, из которой видно, что HBV значительно отличается от других типов: это вирус с кольцевой ДНК, способной встраиваться в геном клетки хозяина. Вирус же гепатита С можно удалить из организма, из чего можно сделать вывод, что такой же механизм возможен для HDV.

Известно, что подавление репликации вируса коррелирует с лучшими исходами заболеваний. Какие для этого есть терапевтические мишени? Долгое время HDV-инфекцию лечили интерфероном, но эффективность такой терапии низкая. Препарат лонафарниб воздействует на фарнезилтрансферазу, ингибируя пренилирование (присоединение гидрофобных структур к белку для встраивания их в липофильные мембраны) и препятствуя репликации HDV, но при этом велика вероятность побочных эффектов. Возможно использование полимеров нуклеиновых кислот для ингибирования секреции HBsAg и высвобождения зрелых вирусных частиц. Зарегистрирован препарат булевиртид — ингибитор входа вирионов в клетку. Булевиртид прикрепляется к рецептору желчных кислот NTCP и блокирует его, соответственно HDV не может прикрепиться к рецептору и зайти в клетку. В итоге инфицированные клетки заменяются интактными, и происходит элиминация HDV из печени. Пока это единственный препарат, использующийся в клинической практике.

В КИ третьей фазы булевиртида принимали активное участие российские врачи и ученые. К концу лечения у 100% пациентов наблюдался стабильный вирусологический ответ, который у 70% пациентов сохранялся и через 24 недели после прекращения лечения. Россия стала первой страной, которая разработала структурированный подход лечения HDV с использованием булевиртида. За последние годы было показано, что длительность лечения повышает его эффективность, а наличие исходного цирроза печени — снижает. Это делает возможным редактирование выбранной терапии без снижения эффективности. Зафиксирован случай излечения от гепатита D после трехлетней монотерапии булевиртидом у пациента с исходным циррозом печени, что указывает на такую возможность и для других пациентов.

Руководитель медицинского центра «Медэлит» Михаил Галушко выступил с докладом «Неалкогольная жировая болезнь печени: новая глобальная эпидемия и новый взгляд на проблему». При НАЖБП в гепатоцитах накапливается жир. Болезнь может существовать в двух формах: простой (изолированный стеатоз печени), сопряженный с низким риском прогрессирования, а также неалкогольный стеатогепатит с высоким риском развития фиброза, прогрессирования до цирроза и гепатоцеллюлярного рака (ГЦР). Более миллиарда людей страдают от НАЖБП. В России с 2008 по 2017 распространенность болезни выросла в 1,4 раза (с 27% до 37,3%), при этом возросла и частота ГЦР как исхода НАЖБП.

В новой классификации ученые используют термин «метаболически ассоциированная жировая болезнь печени» (МАЖБП). Этот диагноз ставится при подтвержденном стеатозе печени в комбинации с избыточной массой тела/ожирением и сахарным диабетом 2 типа или стеатозе у людей с нормальной массой тела, имеющих не менее двух факторов метаболического риска (увеличение окружности талии, гипертензия, предиабет, инсулинорезистентность). Частота выявления МАЖБП приобретает характер неинфекционной пандемии, которой способствует ожирение и сахарный диабет. Для описания ее патогенеза используют концепцию «множественных параллельных ударов», которая учитывает взаимодействие генетических, метаболических и поведенческих факторов. Однако ведущим механизмом формирования заболевания является избыток энергии, заключенный в жировой ткани.

Существуют два типа адипоцитов: белые и бурые. Белые адипоциты с одной большой жировой каплей отвечают за хранение энергии и формируют белую жировую ткань (БЖТ), а бурые адипоциты с несколькими жировыми каплями и большим числом митохондрий ответственны за термогенез и расход энергии и формируют бурую жировую ткань (БуЖТ). Возможен переход белового адипоцита в бурый через переходную стадию бежевого (или желтого) адипоцита (БеЖТ). По функциям они близки к бурым, но содержат меньше митохондрий.

В бурых адипоцитах присутствует разобщающий белок 1 (термогенин, UCP1), который препятствует синтезу АТФ, способствуя продукции тепла. Активация БуЖТ приводит к экспрессии UCP1 и увеличению теплопродукции. При этом усиливается поглощение глюкозы, окисление жирных кислот и липолиз, что предотвращает развитие ожирения, сахарным диабетом 2 типа (СД-2) и других метаболических синдромов. Эти процессы могут стать основой для эффективной стратегии лечения.

Докладчик также рассказал о механизмах немедикаментозного воздействия на пациентов с ожирением и СД-2. Физические упражнения улучшают инсулинорезистентность, а также могут способствовать переходу белой жировой ткани в бурую за счет иризина. Холодовое воздействие запускает каскад реакций, приводящих к липолизу в белых и бурых адипоцитах. Свободные жирные кислоты и глицерин могут активировать UCP1. Также на мышах было показано, что трансплантация БуЖТ предотвращает увеличение веса и снижает массу жира, тем самым уменьшая инсулинорезистентность и стеатоз печени. Микробиота кишечника может активировать БуЖТ и способствовать потемнению БеЖТ. В клинической практике для этих целей уже применяется ресвератрол, регулирующий состав микробиоты и метаболизм. Механизм эффективности интервального голодания пока неясен, но он улучшает состояние при ожирении, инсулинорезистентности и стеатозе. Ограничение калорийности также способствует потемнению бежевой жировой ткани. Сейчас изучается возможное применение регуляторных молекул — микроРНК, костных морфогенетических белков, иризина, фактора роста фибробластов 21, IL-6 — в лечении и профилактике ожирения и СД-2.

Перспектива дальнейших исследований МАЖБП — изучение механизмов разобщения митохондриальной цепи и процессов, управляющих ими, а также изучение бесполезных циклов. (В ходе таких циклов из субстрата с затратой АТФ образуется продукт, который затем превращается в исходный субстрат, высвобождая энергию в виде тепла.) Михаил Галушко подчеркнул важность исследований на людях для лучшего понимания патологических процессов.

Доклад Юлии Сандлер (МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ) назывался «Фенотип пациента с аутоиммунным гепатитом и метаболическим синдромом». Аутоиммунный гепатит (АИГ) относится к хроническим заболеваниям печени с неизвестной этиологией. Значительную роль играет наследственность, но не она одна вносит вклад в развитие болезни. Аутоиммунный гепатит часто сопровождается другими иммуноопосредованными заболеваниями. На данный момент диагноз ставится на основании наличия аутоантител, гипергаммаглобулинемии и типичной гистологической картины.

АИГ — очень гетерогенное заболевание с широким спектром клинических проявлений. Все больше распространяется фенотип пациента с аутоиммунным гепатитом, НАЖБП и метаболическим синдромом. У 17-30% пациентов с АИГ присутствуют гистологические признаки НАЖБП, что может отсрочить постановку правильного диагноза. Сопутствующий стеатоз печени у пациентов с АИГ связан с худшим ответом на терапию.

Юлия Сандлер представила клинический случай пациентки И. 69 лет, которой после ряда исследований, включающих гистологический анализ биоптата печени, был поставлен диагноз «АИГ умеренной степени активности». Анализ сывороточных маркеров коррелировал с данными, полученными при гистологическом исследовании. При генетическом анализе был обнаружен ген DRB1*07, коррелирующий с развитием АИГ.

С учетом возраста пациентки, гипертонической болезни, СД-2, болезни Шегрена и других заболеваний в анамнезе перед врачами встал вопрос о выборе тактики и длительности лечения. На сегодняшний день нет четких рекомендаций по терапии НАЖБП у пациентов с АИГ. Сочетание стеатоза и АИГ поддается лечению глюкокортикостероидами, но нарушения иммунной системы и хроническое воспаление могут препятствовать долговременному стабильному ответу на терапию. Высокие дозы ГКС сопряжены с побочными явлениями. Рекомендуется использовать ГКС в невысоких дозах вместе с азатиоприном, будесонидом (при отсутствии противопоказаний) и избегать применения ГКС в длительной поддерживающей терапии. Пациенты с АИГ/НАЖБП чаще находятся в пожилом возрасте, имеют артериальную гипертензию, СД-2, ожирение, низкие значения трансаминаз и билирубина, повышенный уровень ферритина и тяжелый фиброз. У пациентов с метаболическим синдромом/НАЖБП необходима детальная оценка аутоиммунных антител и патоморфологии печени. Для наиболее эффективного лечения следует учитывать и АИГ, и НАЖБП и тщательно наблюдать пациента.

Доклад Джамала Абдурахманова (Сеченовский университет) был посвящен элиминации гепатита С. По данным ВОЗ за 2019 год, перед пандемией 58 миллионов людей в мире страдали от хронического гепатита С. За последние 20 лет число больных уменьшилось втрое благодаря вакцинопрофилактике, повышению эффективности и лучшей доступности лечения. В последние пять-шесть лет появились действенные, безопасные и удобные противовирусные препараты, применение которых позволяет говорить об элиминации HCV в популяции, сказал докладчик. Самые популярные среди них — глекапревир/пибрентасвир и софосбувир/велпатасвир.

Главной проблемой сейчас можно назвать не лечение HCV, а его диагностику и доступность терапии. ВОЗ разработала стратегию, направленную на увеличение числа диагностированных случаев и числа пациентов, получающих лечение. Существует несколько вариантов скрининга населения на гепатит С: массовый скрининг всего населения, селективный скрининг в группах риска и обследование при наличии признаков поражения печени. Массовый скрининг реализуется в Египте, Грузии и Исландии. В Египте это позволило в короткие сроки (за пять-шесть лет) значительно снизить число заболевших. Из 62 миллионов взрослого населения 50 миллионов человек прошло скрининг, 1,6 миллионам человек был поставлен диагноз «вирусный гепатит С», а излечено было 1,23 миллиона. Общая стоимость программы составила 207 миллионов долларов ($131 на каждый случай выявления и излечения). Подобная программа реализуется в Грузии с 2015 года. К декабрю 2021 года 2,2 миллиона взрослых прошло скрининг, из них 95711 получили диагноз и 53915 человек было излечено. За шесть лет заболеваемость гепатитом С снизилась на 67%. В Исландии также работает программа массового скрининга населения с акцентом на уязвимые группы населения (заключенные, инъекционные наркоманы). Население Исландии составляет около 330 тысяч человек, из них у 865 был обнаружен HCV, а у 717 достигнута полная элиминация вируса. В Испании проводится массовый скрининг лиц старше 40 лет и селективный скрининг в группах риска.

Несмотря на все усилия, ожидается, что только 11 странам с высоким уровнем дохода удастся элиминировать HCV из популяций к 2030 году; 62% стран с высоким уровнем дохода отстают от плана как минимум на 20 лет. В таких условиях особо актуален вопрос диагностики.

Выявить вирус гепатита С можно с помощью быстрых (результат менее чем за час) диагностических тестов, направленных на детекцию вирусной РНК и антител к вирусу. Неинвазивными методами оценки фиброза печени остаются фиброэластометрия и оценка сывороточных маркёров фиброза печени. Докладчик подчеркнул, что необходимо упрощение диагностических обследований и лечения пациентов при гепатите С.

Важнейшая мера по увеличению выявляемости гепатита С — децентрализация диагностики и лечения. В России число больных хроническим гепатитом С оценивается в 2,2-4,9 миллионов. На 2021 год на учете состояло всего около 626 тысяч больных (15% от общего оценочного количества), и только 20 тысяч пациентов получало терапию. Заболеваемость острым гепатитом С снизилась, но заболеваемость хронической формой значительно не изменилась.

Отечественным эпидемиологам и инфекционистам предстоит ответить на вопросы: какой вариант скрининга выбрать и необходим ли массовый скрининг? Сегодня в РФ пациент начинает лечение через 3-6 месяцев после обнаружения анти-HCV; в Египте — через семь дней, в Грузии — через шесть. «Элиминация HCV возможна, но только при наличии разумной стратегии, необходимых ресурсов и сильного желания добиться успеха», — сказал в заключение Джамал Абдурахманов.

Завершил вебинар Никита Коваленко с докладом «Ориентируйте, а не пугайте: вопросы маршрутизации больных хроническими вирусными гепатитами». Никита Коваленко, председатель правления межрегиональной общественной организации «Вместе против гепатита», говорил в первую очередь о нуждах пациентов. Ключевые особенности хронических вирусных гепатитов — скрытое течение болезни, ее стигматизация в обществе и множество мифов, которые распространяют как пациенты, так и врачи. По результатам опросов, 70% пациентов узнали о заболевании совершенно случайно, 71% пациентов не получил инструкции по дальнейшим действиям, а 55% на скрининг отправил не врач-инфекционист. Важно, чтобы врачи проходили курсы повышения квалификации, актуализировали свои знания об инфекционных заболеваниях и вирусных гепатитах в частности, сказал докладчик. Когда врачи не владеют полной информацией о вирусных гепатитах, пациенты теряются системой здравоохранения (36% пациентов упущены, по данным опросов). Получить необходимую терапию можно только в специализированных центрах-стационарах, но 23% пациентов наблюдаются в поликлинике. Только 37% пациентов в настоящее время могут рассчитывать на лечение. Тем не менее с каждым годом охват терапией гепатита С растет. За первое полугодие 2023 года охвачено столько же пациентов, сколько было за весь 2020 год.

Чтобы правильно информировать пациента, не нужно предоставлять много информации, нужна пошаговая инструкция. Следует объяснить, что гепатит не приговор и не позор, а для предотвращения осложнений необходимо обратиться к специалисту. С пациентами, больными вирусными гепатитами, врачи могут встретиться в поликлинике, приемном отделении стационаров, коммерческих лабораториях, в женской консультации, поэтому важно, чтобы необходимой информацией владели медицинские работники любого профиля. В России работает федеральная бесплатная горячая телефонная линия (8-800-775-9200 ежедневно, с 10:00 до 22:00), по которой пациенту помогут получить квалифицированную бесплатную медицинскую помощь, а врачам узнать больше о современных возможностях терапии. МОО «Вместе против гепатита» выпускает образовательные брошюры, и Никита Коваленко призвал врачей обращаться за этими брошюрами в организацию.

Информация о докладчиках

Михайлов Михаил Иванович, член-корресподент РАН, д.б.н., профессор. Руководитель лаборатории вирусных гепатитов НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова. Главный научный сотрудник ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора

Кюрегян Карен Каренович, д.м.н., профессор. Ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова. Заведующий лабораторией молекулярной эпидемиологии вирусных гепатитов ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора

Чуланов Владимир Петрович, д.м.н., профессор кафедры инфекционных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Главный внештатный специалист по инфекционным болезням Минздрава России

Галушко Михаил Юрьевич, к.м.н., врач-гастроэнтеролог, гепатолог, руководитель медицинского центра «Медэлит» (Москва)

Сандлер Юлия Григорьевна, к.м.н., старший научный сотрудник центра диагностики заболеваний печени, врач гастроэнтеролог, гепатолог Московского клинического научного центра им. А.С. Логинова ДЗМ.

Абдурахманов Джамал Тинович, д.м.н., профессор, врач-гастроэнтеролог, профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Коваленко Никита Витальевич, председатель правления МОО «Вместе против гепатита»