НИПТ в России. Исследуем ДНК плода в крови матери

Что нужно знать о НИПТ

Неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ) — метод диагностики, который еще лет десять назад казался фантастикой: исследование фрагментов ДНК плода, циркулирующих в крови беременной женщины. Эти фрагменты происходят главным образом из отмерших клеток плаценты и обычно содержат менее 200 пар оснований (средняя длина — около 125). Циркулирующая ДНК плода появляется в крови матери на 5-7-й неделе гестационного возраста, но кровь для НИПТ, как правило, берут начиная с 10-й недели, когда ДНК уже можно получить в достаточном количестве. Исследование проводится методами массового параллельного секвенирования (NGS) и ПЦР.

С помощью НИПТ определяют группы риска по анеуплоидиям у плода, то есть отклонениям от нормального числа хромосом. Прежде всего это трисомии (в кариотипе три хромосомы вместо двух) по хромосомам 21 (синдром Дауна), 18 (синдром Эдвардса), 13 (синдром Патау), анеуплоидии половых хромосом, например, синдром Тернера (45, X) и синдром Клайнфельтера (47, XXY). Наилучшие результаты получают для синдрома Дауна.

Также есть наработки по дупликациям и делециям отдельных участков хромосом у ребенка; Американская коллегия медицинской генетики (ACMG) в 2022 году рекомендовала применять НИПС для оценки риска микроделеционного синдрома 22q11.2 со средней степенью доказательности. Новые методы НИПТ могут оценивать риск моногенных заболеваний (разумеется, к таким результатам надо относиться с осторожностью). Кроме того, можно получить информацию о непатологических признаках, таких как резус-фактор или пол будущего ребенка, или провести подтверждение отцовства.

У НИПТ есть ограничения. Минимальное подходящее для анализа количество ДНК плода во внеклеточной ДНК, которая, разумеется, содержит и ДНК матери, — 3,5–4%. Очевидные сложности возникают при многоплодной беременности. Так как ДНК в крови имеет плацентарное происхождение, на результаты влияет плацентарный мозаицизм (несовпадение хромосомного состава клеток плаценты и клеток плода).

Более того, НИПТ — даже если говорить о синдроме Дауна — не является диагностическим тестом, то есть врач не имеет права поставить диагноз только с его помощью. Результаты НИПТ формулируются как «высокий риск» и «низкий риск». В случае высокого риска, например, трисомии по хромосоме 21 необходимо подтверждение другим методом. Это могут быть амниоцентез (анализ клеток в околоплодных водах, для которого необходима пункция амниотической оболочки), кордоцентез (исследование пуповинной крови) или же биопсия ворсин хориона.

Преимущество НИПТ в том, что это неинвазивный метод, не представляющий даже незначительной угрозы для будущего ребенка: для исследования достаточно взять кровь у женщины. В то же время он более точен, чем УЗИ и биохимические анализы. Неинвазивность и простота взятия образцов позволяет повысить охват беременных и своевременно обнаружить больше патологий. Однако НИПТ не заменяет других методов тестирования. Специалисты рекомендуют использовать вместо НИПТ аббревиатуру НИПС — неинвазивный пренатальный скрининг, а не тест, — чтобы пациенты воспринимали его результат адекватно, именно как предварительный.

В 2008 году сразу несколько исследовательских групп продемонстрировало возможность установления трисомии 21 у плода по крови матери. Одной из первых начала патентовать эти технологии компания Sequenom из Сан-Диего (ее биологическое подразделение впоследствии купила Agena Bioscience); в дальнейшем она вела патентные споры с Natera и другими разработчиками пренатального тестирования, вступившими в гонку с начала 2010-х.

В России услуги по неинвазивному пренатальному тестированию предоставляют частные компании. Также работают пилотные госпроекты в Москве, Санкт-Петербурге, Ямало-Ненецком автономном округе. Настало время обсудить финансовые вопросы и результативность пилотных проектов, сказал Артур Исаев, генеральный директор «Артген Биотех» (ранее известной как Институт стволовых клеток человека), основатель Центра генетики и репродуктивной медицины Genetico.

НИПТ в Москве

Результаты московского проекта представил Антон Оленев, главный внештатный специалист по акушерству Депздрава Москвы.   

 Антон Оленев

В Москве за 2023 год было 99 676 родов (впервые за много лет менее 100 тысяч), живых новорожденных 100 228. Растет, хотя и незначительно, доля многодетных семей, четвертых и пятых родов. Но это, как и более поздний возраст первых родов, приводит к увеличению среднего возраста беременных, поэтому проблема анеуплоидий актуальна.

Антон Сергеевич кратко обрисовал ведение беременности в Москве и объяснил, какое место в нем занимает генетические обследования и в том числе НИПТ. После постановки на учет беременную направляют на первый комбинированный пренатальный скрининг (биохимический анализ крови и УЗИ). На 18-21-й неделе — на второй.

УЗИ и биохимический скрининг появились в 1980-1990-е годы, а первая программа в Москве пренатального биохимического скрининга заработала в 2005 году. В 2017 году появился программно-аппаратный комплекс и база данных Astraia для акушеров-гинекологов С 2020 года появляются кабинеты антенатальной охраны плода (КАОП); докладчик назвал это «началом новой эры». Современные методы обследования, помимо НИПТ и инвазивных методов, анализы на основе FISH, хромосомный микроматричный анализ (ХМА).

Охват ранним пренатальным скринингом, по данным последнего аудита, в среднем по России достиг 85%, международный стандарт — 100%. В Москве в 2023 году было 85%. Доля пренатально выявленных пороков развития растет (0,51% от числа прошедших скрининг в 2023 году и 0,47% в 2022-м).

В 2021–2023 гг. на НИПТ направляли группу высокого риска (1:100 и выше) по первому комбинированному скринингу —1006 человек, а также группу промежуточного риска (1:101–1:2500) и не прошедших скрининг вовремя; в общей сложности 12 759 человек. В первой группе НИПТ установило высокий риск для 212 беременностей, из них на инвазивную диагностику согласились 185, и в 176 случаев подтвердились хромосомные аномалии. Во второй группе — соответственно 144, 78 и 55.

В 2023 году начали направлять на НИПТ женщин старше 35 с риском до 1:2500; в более младших возрастных группах при таких рисках выявляемость не повышается. Кроме того, было выполнено 730 исследований методом полногеномного секвенирования для супружеских пар с репродуктивными проблемами при подготовке к беременности или ВРТ, а также 400 ХМА для беременных женщин с высоким риском аномалий других хромосом по результатам НИПТ.

Основные задачи, над которыми предстоит работать — ранняя постановка беременных на учет и дальнейшая интеграция НИПТ в пренатальную диагностику, в частности, полногеномной НИПТ — для групп промежуточного риска.

Законодательство и этика

Олег Гринь, директор научно-образовательного центра права и биоэтики в сфере геномных исследований и применения генетических технологий Университета им. О.Е.Кутафина рассказал о текущей ситуации в нормативно-правовом поле. В ближайшее время в этой области будут происходить изменения, подчеркнул он.

 Олег Гринь

Два базовых документа в области развития генетических технологий — это Указ президента от 28.11.2018 № 680 и Федеральная научно-техническая программа развития генетических технологий на 2019–2030 гг., включающая четыре направления (сельское хозяйство, промышленность, медицина и биобезопасность).

Жизненно необходимо совершенствование понятийного аппарата. Это касается, например, законов о госрегулировании в области генно-инженерной деятельности (закон от 29.12.2022 № 643-ФЗ, также известный как закон о НГБИ, вступит в силу с 1 сентября 2024 года). В нем будут разграничены понятия «генетической информации (последовательность нуклеотидов в нуклеиновых кислотах) и «генетических данных» (сведения о генетической информации, представленные в форме, подходящей для манипуляций с ней). Не всё в юридической терминологии устраивает специалистов, но закон не научный справочник, у него другая роль, подчеркнул докладчик, — формулировка должна отражает юридические свойства объекта. Из положений закона должны возникнуть права, обязанности, ответственность.

В законодательстве отсутствует определение больших геномных данных — огромных массивов информации, которые лишь частично могут быть отнесены к персональным данным. И здесь есть свои проблемы. Например, с одной стороны, большие пользовательские данные не равны персональным данным, так как являются деперсонифицированными, с другой стороны, современные технологии могут их превратить в персонифицированные, риск раскрытия персональной информации реален. Здесь следовало бы учесть положения Международной декларации МД ЮНЕСКО о генетических данных человека 2003 года, отметил Олег Сергеевич, воспринимать лучшие международные практики, в частности, более тонкий подход к согласию и отзыву согласия.

Еще один пока не решенный вопрос: кому предоставлять сведения о генетической информации. Неясна ситуация с кровными родственниками человека: информация о его геноме может быть и их персональной информацией, в том числе жизненно важной, если речь идет о патогенном варианте. Но эту информацию нельзя передавать, если человек не дал согласия, и когда, например, речь идет о родственниках умершего, ситуация патовая. Решение о передаче этой информации могли бы принимать этические комитеты, если у них будет такое право.

Что касается НБГИ — Национальной базы генетической информации, — сейчас она не включает генетическую информацию людей, но вопрос об интеграции такой информации «неизбежно будет поставлен», подчеркнул докладчик. В настоящее время информация в нее вносится по весьма жестким правилам, все государственные организации обязаны ее предоставлять. Возможно, с генетическими данными человека это будет чуть более аккуратно, с оговорками, но императивные свойства законодательной нормы не исчезнут.

В законопроекте № 325647-8 о биоресурсных центрах и коллекциях человек также пока не упоминается. Президент выпустил в январе ряд поручений, в том числе рекомендовал Госдуме и правительству принятие закона и разработку требований к коллекциям и биоресурсным центром до 2 декабря 2024 года. Возможно, в ходе дискуссий будет поднята и тема человеческих генетических данных, а если нет, необходимо будет принимать отдельные решения по этому поводу. (Так же, как, например, в поручении президента от 20 апреля 2023 года № ПР-800 особо упомянуто совершенствование правового регулирования создания биоресурсных центров для сельхозживотных, промышленных микроорганизмов и винограда.)

Отдельная тема — законопроект № 134176-8 о внесении изменений в ФЗ №86 о госрегулировании генно-инженерной деятельности, принятый еще в 1996 году. Законопроект долго рассматривался в парламенте. РАН прилагает много усилий для этого, чтобы поправки учитывали современные научные представления, отстаивает легализацию генетического редактирования. (Напомним, что генное редактирование отличается от генной модификации, прежде всего возможностью вносить более контролируемые изменения.)

Сохраняются большие проблемы с трансфером интеллектуальной собственности в практику. Возможно, приходит время поставить вопрос о снятии запрета на изменения генетической целостности клеток зародышевой линии человека, которые сильно тормозят исследования — дискуссии на эту тему открываются.

Говоря о будущем совершенствовании законодательства в сфере генетических технологий, Олег Сергеевич отметил, что сейчас в нем делаются точечные исправления там, где возникает очередная проблема. Вместо этого необходим системный подход. Сейчас на первом уровне тот же федеральный закон № 86-ФЗ от 5 июля 1996 года, а на втором отраслевые законы, регулирующие отдельные области применения (сюда входят №180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах», № 492-ФЗ «О биологической безопасности в РФ»), а дальше идут уже подзаконные нормативные правовые акты. В декабре 2023 года началось формирование «дорожной карты» по совершенствованию законодательства, как для оперативного регулирования, так и в долгосрочной перспективе.

Внесение в закон технических терминов — первый признак того, что отрасль не готова к регулированию, заметил Артур Исаев. Он напомнил, что закон о биомедицинских клеточных технологиях сильно снизил мотивацию для компаний заниматься этими технологиями и ситуация изменилась к лучшему лишь недавно.

Этика практического применения современных медицинских технологий — первый шаг к созданию законов. Этическим аспектам НИПТ был посвящен доклад Веры Ижевской, председателя Российского общества медицинских генетиков.

Вера Ижевская

Важные концепции этики здравоохранения — автономия пациента и информированное согласие. Речь идет и о репродуктивной автономии, осознанном репродуктивном выборе, но всегда ли к нему готовы пациенты? Доступность информации, точной, сбалансированной и недирективной; способность ее понять и взвесить риски (то есть минимальные сведения по биологии, медицине и статистике), добровольность и отсутствие давления — то, над чем нужно работать.

Докладчица сравнила подходы к проведению НИПТ в разных странах. Например, в Германии НИПТ предлагают строго индивидуально, универсальное предложение оценивается как «евгеническое» (тема болезненная из-за памяти о нацизме). В Израиле отдельные медучреждения предлагают НИПТ всем пациенткам. В Нидерландах НИПТ — скрининговый тест первого уровня, но его применение строго регулируется специальным законом. В Германии важным считается право женщины отказаться от информации и право ребенка на жизнь, в Великобритании — ясность, точность и недирективность информирования (подход, ориентированный на автономию пациентки), а во Франции — защита женщин от рекламных предложений коммерческих и (или) невалидированных тестов.

В нашей стране много проблем с информированностью. Будущие мамы в соцсетях называют НИПТ «тестом на генетику», и многие уверены, что он заменяет все остальные тесты, включая неонатальный скрининг: «Я сделала тест на генетику, у нас все в порядке». Нет понимания, что выявляется только узкая группа нозологий и результат теста говорит лишь об уровне риска. Нужна постоянная профподготовка врачей, подчеркнула докладчица, обучение их коммуникативным навыкам. У нас многонациональная и многоконфессиональная страна, что создает дополнительные трудности. В каждом регионе нужен пилотный проект с учетом этих аспектом. Например, население северокавказских регионов не очень хорошо реагирует даже на неонатальный скрининг.

«Мы не жалеем времени на разговор с пациентом», — говорит Нана Тетруашвили, зав отделением патологии беременности НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова. Среди их пациенток — беременные с привычным выкидышем, с осложнениями после ЭКО, резус-сенсибилизацией и другими серьезными проблемами. Очень важно, чтобы они хорошо понимали происходящее и не волновались. В отделении занимаются фетальной терапией и фетальной хирургией, и бывает так, что врачи предпринимают титанические усилия по сохранению беременности, а у плода оказывается патология. Поэтому диагностика имеет огромное значение.

 Нана Тетруашвили

Если беременность проходит с осложнениями, результат биохимического скрининга часто бывает далеким от нормы. Это пугает будущую мать, а инвазивная диагностика в таких ситуациях сопряжена с повышенным риском. НИПТ может дать недостающую информацию и помочь принять дальнейшие решения. Диагностика важна даже после 22-й недели и даже в том случае, если речь не идет о прерывании беременности при обнаружении патологии, подчеркнула Нана Картлосовна, — врачи и пациенты лучше будут понимать, какая помощь может потребоваться.

Из 100 пациенток с одноплодной самопроизвольно наступившей беременностью, с двумя и более выкидышами в анамнезе НИПТ установила низкий риск у 92. У двух был высокий риск трисомии 21, подтвержденный инвазивной диагностикой, у одной — риск трисомии 18 (плод остановился в развитии на 13 неделях), в остальных пяти случаев имел место мозаицизм по половым хромосомам. В срок родили 82 женщины, еще 12 — преждевременно.

Докладчица с коллегами не обнаружили влияния терапии низкомолекулярными гепаринами на уровень фетальной ДНК и не рекомендуют их отменять.

Регуляторика, страховое возмещение и экономика НИПТ

Владимир Каймонов (Центр «Генетико») рассказал о получении разрешения на использование незарегистрированного медицинского изделия для НИПТ.    

 Владимир Каймонов

Получение регистрационного удостоверения — не единственный путь внедрения в практику здравоохранения. Законодательные основы для этого разрабатываются с 2016 года. В декабре 2017 года была утверждена дорожная карта Национальной технологической инициативы по направлению «Хелснет», где говорилось о новом механизме применения незарегистрированных изделий медицинского назначения (ИМН) в клинике. Федеральный закон от 40.04.2021 № 128-ФЗ внес изменения в ФЗ №323 «Об основах здоровья граждан», касающиеся незарегистрированных ИМН для диагностики in vitro, и соответствующее постановление правительства № 2026 вступило в силу с 1 марта 2022 года.

Докладчик перечислил различия между этим механизмом и получением РУ. Незарегистрированное изделие, разрешенное к применению, может использоваться только для исследований биоматериала вне организма человека и только в стенах организации разработчика. Разрешение выдается при установленной экономической нецелесообразности госрегистрации (например, когда пациентов, которым нужно такое исследование, мало, а клинические испытания очень дороги). Меньше пакет документов, необходимых для регистрации; не нужно проводить внешние технические и клинико-лабораторные испытания, однако нужен экспертный совет при самой медорганизации. Существенное ограничение — разрешение выдается не бессрочно, как РУ, а на пять лет, далее требуется переоформление.

В «Генетико» начали готовить пакет документов еще в январе 2022 года, до вступления в силу постановления. Документы были поданы в ноябре, и 22 июня 2023 по электронной почте получили разрешение. Полгода — не слишком быстро, но получение РУ может занимать и два года.

Инна Железнякова, заместитель генерального директора центра экспертизы и контроля качества медпомощи МЗ РФ, проанализировала различные пути государственного возмещения медицинских услуг, потенциально подходящие для НИПТ.

 Инна Железнякова

Право на пренатальную диагностику нарушения развития ребенка и на расширенный неонатальный скрининг имеют все беременные женщины. При этом пренатальная диагностика проводится за счет бюджетов субъектов РФ, а расширенный неонатальный скрининг — за счет федерального бюджета, и это более надежный источник, отметила докладчица. Есть опыт медико-генетических исследований при онкозаболеваниях, но их доступность в рамках ОМС оставляет желать лучшего. Во многих субъектах не хватает оборудования, кадров. Исследования могут не подолгу не проводиться из-за экономической нецелесообразности: секвенатор простаивает, потому что не удается собрать 100 образцов для запуска, а возмещения в рамках межтерриториальных расчетов сложно организовать. Сложно также оплатить доставку образцов.

Что касается НИПТ, оно включено в некоторые клинрекомендации, в номенклатуру медуслуг. НИПТ отсутствует в порядке оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология», там упоминается только инвазивная пренатальная диагностика, но, возможно, это и необязательно, отметила докладчица. Насколько возможно организовать НИПТ в каждом субъекте РФ — вопрос для обсуждения. Очевидно, что здесь предстоит много работы. Артур Исаев по этому поводу отметил, что ему представляется идеальным сценарием включение НИПТ в расширенный скрининг.

Экономические аспекты внедрения НИПТ не менее важны, чем этические. Кандидат экономических наук Марина Колосницына, ординарный профессор департамента прикладной экономики факультета экономических наук НИУ ВШЭ, по предложению компании «Эвоген» выполнила оценку медико-экономической эффективности НИПТ в сравнении со стандартным пренатальным скринингом.    

 Марина Колосницына

Для этого использовался анализ издержек и выгод (cost-benefit analysis, CBA) — стандартная методика оценки нового подхода в сравнении со старым, разработанная для частного сектора и затем пришедшая в государственный.

Важно определить не только круг издержек и выгод, но и временны́е горизонты последствий. В медицине время должно быть достаточно продолжительным, поскольку речь идет о жизнях людей. Суммарные общественные издержки и выгоды оцениваются для новой программы и альтернативных сценариев.

В ходе исследовании выясняли, как повлияет НИПТ на рождение детей с заболеваниями, на данных для Москвы за 2022 год (более 56 тысяч беременных женщин). Сравнивали три сценария: традиционную диагностику, НИПТ в группах риска, НИПТ для всех. Третий вариант снижает число новорожденных с синдромом Дауна почти на порядок (16 против 147 при традиционной диагностике).

Подсчет материальных издержек за 18 лет учитывал соцвыплаты ребенку, родителям или опекунам, потерю человеческого капитала (мать ребенка с высокой вероятностью уйдет с работы) либо содержание ребенка в специализированном интернате и т.п. В первом сценарии расходы составили более 10,2 млн, во втором (НИПТ в группах риска) — 9,6 млн, в третьем (НИПТ как тест первой линии) — 6,5 млн. В то же время расходы на диагностику, беременность, роды, возможное прерывание беременности в третьем сценарии по сравнению с первым увеличились менее чем на миллион.

Таким образом, НИПТ экономически эффективен даже сейчас, а хорошо известно, что любая новая технология при массовом применении дешевеет. Кроме того, средний возраст матери при рождении ребенка будет расти и в дальнейшем, следовательно, увеличится вероятность рождения детей с хромосомными аномалиями.

Наука и практика

Зав лабораторией пренатального ДНК-скрининга НМИЦ АГП им. Кулакова Илья Барков рассказал о том, как с помощью неинвазивного исследования выявляются редкие анеуплоидии и микроделеции. В НМИЦ АГП используется зарегистрированный тест, разработанный совместно с компанией «ДНК-технология».

Илья Юрьевич перечислил некоторые ограничения. Перед НИПС показано УЗИ для получения сведений о количестве плодов и возможных патологиях. НИПС проводится на сроках не менее 10 акушерских недель и желательно — не позднее 17 недель, так как прерывание беременности по медицинским показаниям разрешено до 22 недель, а подтверждающая диагностика при нежелательном результате тоже потребует времени. НИПС невозможно проводить, когда уровень плодовой ДНК ниже 4%; сложности могут возникнуть при высоком индексе массы тела женщины (более 30 кг/м²), при мозаицизме матери по исследуемым хромосомам или наличии у пациентки донорских органов и тканей.

Вопрос о том, следует ли сообщать о поле плода, — этический. Это стоит делать только по просьбе пациента и желательно после 12 недель, заметил докладчик.

Илья Юрьевич рассказал о контингентной модели скрининга, в которой ДНК-скрининг разделяет группу промежуточного риска по данным скрининга первого триместра на высокий и низкий риск, и о методе КФ-ПЦР (QF-PCR), который выявляет STR-маркеры исследуемой хромосомы (см. доклад спикера на МД-2023). Когда время дорого и результат нужен срочно, экспресс-метод предпочтительнее.

Также Илья Барков познакомил аудиторию с некоторыми клиническими случаями. Например, у пациентки 43 лет из-за мозаицизма, ограниченного плацентой, результаты НИПТ указали на высокий риск трисомии по хромосоме 16, он подтвердился биопсией хориона, но не подтвердился амниоцентезом. (Амниоцентез следует считать более надежным методом подтверждающей диагностики, чем биопсия.) В другом случае НИПТ не выявил мозаичную форму трисомии по хромосоме 8. Метод еще не валидирован на микроделециях, подчеркнул докладчик.

Валентина Гнетецкая, главный специалист по генетике ГК «Мать и дитя», поделилась опытом применения полногеномного НИПТ в клинической практике.    

 Валентина Гнетецкая

«Мать и дитя» проводит НИПТ на основе таргетного секвенирования с выявлением SNP с 2012 года, для этого использовали тесты Panorama (Natera), Veracity (Genetics), Harmony (Genetico). Полногеномный тест от «Эвоген» «изменил подходы», сказала докладчица. Он демонстрирует очень высокую чувствительность по трисомии 21, ложноотрицательных результатов практически нет, ложноположительные крайне редки. Для других аномалий точность чуть меньше, но все равно лучше, чем у биохимического теста. Кроме того, подход MPSS дает наиболее информативный результат по всему геному плода, включая микроперестройки. Риск микроделеций (чуть менее одного на тысячу случаев) не так низок, как принято считать, и для беременных женщин до 28-30 лет его вероятность выше, чем синдрома Дауна. Тем не менее необходимо помнить, что это не диагностический, а скрининговый тест.

О том, что неинвазивное пренатальное тестирование было бы точнее называть «неинвазивным пренатальным скринингом», чтобы не вводить в заблуждение пациентов, говорила и Елена Евгеньевна Баранова, зав. учебной частью кафедры медицинской генетики РМАНПО. Однако если в США НИПС охватывает 38% беременных, в Китае и Великобритании — 28%, то в России на сегодняшний день — только 3%. Между тем из скрининговых тестов он наиболее чувствительный.

Можно сказать, что НИПС готов к внедрению в систему общественного здравоохранения и к покрытию за счет ОМС или другого механизма, прежде всего для выявления риска по трисомиям 21,18, 13 в группе риска более 1:1000 плюс не прошедшие скрининг первого триместра. Что касается планов на будущее, необходимо продолжить работы по тестированию на микроделеции, проработать показания к прерыванию и возможные сроки по анеуплоидиям половым хромосом, при которых симптоматика может быть мягкой. Кроме того, нужна хотя бы в интернете платформа для дотестового консультирования, не аффилированная ни с одной лабораторией. Развитие рынка генетического тестирования зависит не только от предложения, но и от спроса — от того, готовы ли население и медицинские специалисты воспользоваться полученной информацией.

Организационные и правовые аспекты внедрения НИПС в систему ранней пренатальной диагностики беременных женщин в Санкт-Петербурге были темой доклада Алены Рудник, специалиста научно-исследовательского отдела городской больницы № 40. Инвазивная пренатальная диагностика делается в семи учреждениях, в двух из них процедура может быть проведена по бюджету. Городская больница № 40 проводит проект по изучению эффективности внедрения НИПС в обследование здоровых женщин, в котором участвуют 48 женских консультаций. Среди проблем Санкт-Петербурга Алена Юрьевна назвала рост количества беременных, которые обращаются к врачу на сроке более 14 недель и беременных, у которых не проводился скрининг первого триместра.

Д.б.н. Андрей Глотов, руководитель отдела геномной медицины им. В.С. Баранова НИИ АГиР им. Д.О.Отта, перечислил генетические исследования, которые уже стали массовыми в репродуктивной медицине. Среди них НИПТ занимает первое место, затем следуют кариотипирование, ПГТ-А (преимплантационное генетическое тестирование анеуплоидий) и таргетное или экзомное секвенирование. В будущем к ним должны добавиться скрининги носительства моногенной патологии, причин «мужского» и «женского» бесплодия, неонатальный скрининг гетерозиготного носительства, анализы микробиома. Докладчик подчеркнул значение преаналитического этапа (от забора образца до получения его лабораторией или биобанком). На этот этап приходится до 65% ошибок. Поэтому так важно биобанкирование.    

Андрей Глотов

Андрей Сергеевич отметил, что при тестировании, включая и НИПТ, существуют разные типы чувствительности и специфичности. Обычно говорится о методических чувствительности и специфичности, то есть безошибочном выявлении аномалии в последовательности ДНК. Но можно говорить и о генетических чувствительности и специфичности (выявление всех вариантов, соответствующих определенной нозологии), о клинической чувствительности и специфичности — скрининговой (выявление группы риска) и диагностической (выявление индивидов с заболеванием или без). Методическая достоверность теста — лишь первый этап.

Анализ внеклеточной ДНК беременной женщины дает и другие возможности, помимо скрининга на патологии плода. Например, анализ мтДНК (интересно, что ее содержание растет при транспортировке) помогает бороться с контаминацией материнским материалом, теоретически он может использоваться и для исследования митохондриальных заболеваний. Аномалии количества ДНК плодного происхождения и мтДНК могут указывать на акушерские патологии. Еще одна интересная возможность — скрининг ДНК вирусов и бактерий во время НИПТ. Развиваются и подходы для выявления моногенных заболеваний по данным НИПТ. Но чтобы реализовать эти идеи, нужна работа большой команды.

В заключительном докладе Мадина Капланова, руководитель направления «Пренатальная диагностика» ООО «Эвоген», сопоставила модели применения НИПТ в Москве и Ямало-Ненецкого автономного округе.    

 Мадина Капланова

В ЯНАО НИПТ внедрили в качестве теста первой линии, как в Нидерландах и Бельгии: не контингентный скрининг группы риска, выявленной по результатам скрининга первого триместра, а тест для всех беременных. Это связано с обширной площадью территории и слабым развитием транспорта; пациента в медучреждение нередко доставляет санитарная авиация. Проект был начат с 2020 года, проведено 8220 НИПТ, в 106 случаях выявлен высокий риск хромосомных аномалий.

В Москве и Санкт-Петербурге НИПТ, как уже говорилось, — тест второй линии, и та же модель применяется во многих европейских странах. Сейчас в Москве идет четвертый этап проекта, к НИПТ и хромосомным микроматричным анализам добавились полногеномные исследования. В публикации 2022 года представлены результаты 12700 НИПТ, выполненных с 1 апреля 2020 года по 5 апреля 2021 года; в группу высокого риска попали 258 женщин, подтвержденная инвазивным методом патология — у 199. Для трисомий чувствительность составила 100%, специфичность — 99,5% для трисомии 21, 99,15% для трисомии 18 и 13. Интересно, что фетальная фракция была выше у женщин с плодом мужского пола. Ожидаемо, возраст матери влиял на риски трисомий, а вот способ зачатия (спонтанная беременность или ЭКО) — нет.

Информация о докладчиках

Оленев Антон Сергеевич, д.м.н., главный внештатный специалист по акушерству Департамента здравоохранения Москвы, заместитель главного врача по акушерско-гинекологической помощи ГБУЗ «ГКБ № 31 им. академика Г.М. Савельевой ДЗМ», врач-акушер-гинеколог

Гринь Олег Сергеевич, к.м.н., директор научно-образовательного центра права и биоэтики в сфере геномных исследований и применения генетических технологий Университета им. О.Е.Кутафина

Ижевская Вера Леонидовна, д.м.н., председатель Российского общества медицинских генетиков, заместитель директора по научной работе ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова".

Тетруашвили Нана Картлосовна, д.м.н., зав отделением патологии беременности НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова

Каймонов Владимир Сергеевич, генеральный директор Центра генетики и репродуктивно медицины «Генетико», врач — лабораторный генетик

Железнякова Инна Александровна, зам. генерального директора Центра экспертизы и контроля качества медпомощи Министерства здравоохранения РФ

Колосницына Мария Григорьевна, к.э.н., ординарный профессор департамента прикладной экономики факультета экономических наук НИУ ВШЭ

Барков Илья Юрьевич, к.м.н, зав лабораторией пренатального ДНК-скрининга НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. Кулакова

Гнетецкая Валентина Анатольевна, к.м.н., главный специалист по генетике ГК «Мать и дитя»

Баранова Елена Евгеньевна, к.м.н., доцент, зав. учебной частью кафедры медицинской генетики РМАНПО

Рудник Алена Юрьевна, к.м.н., специалист научно-исследовательского отдела городской больницы № 40 Курортного района.

Глотов Андрей Сергеевич, д.б.н., руководитель отдела геномной медицины НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О.Отта

Капланова Мадина Тамерлановна, руководитель направления «Пренатальная диагностика» ООО «Эвоген»