Нобелевская неделя 2018. Джеймс Эллисон: «Блокада контрольных точек как способ терапии рака»

«Нужно собрать армию на борьбу с раком». Лекция лауреата Нобелевской премии по физиологии или медицине 2018. Сольна, 07.12.2018.

Профессор Техасского университета иммунолог Джеймс Эллисон посвятил лекцию ученикам, коллегам и пациентам.

В чем преимущество иммунотерапии как подхода к лечению рака? Видов этого заболевания невероятное множество, при этом большая часть препаратов лечит лишь некоторые из них, в то время как T-клетки всегда распознают мутантные белки опухолей. Кроме того, Т-клетки могут запоминать антигены и атаковать их, если они появятся вновь, а их разнообразие и способность к адаптации еще более расширяют их возможности.

Таким образом, подчеркнул Эллисон, иммунной системе вполне «по зубам» справиться с раком:

В 1988 году мы показали, что рецептором активации Т-клеток был белок СD28, лигандом которого является белок B7. Но помимо этого мы обнаружили молекулу CTLA-4, чья функция была неизвестна. Все, что о ней знали на тот момент, — это что она не экспрессируется до активации Т-клетки. Сейчас известно, что включаются два сигнальных пути. Многие продукты пути, запускаемого CD28, участвуют в клеточной пролиферации, так как нужно быстро собрать сотни и тысячи клеток — собрать армию на борьбу с раком! Но кроме того, и это поняли только в 1994 году, запускается другой путь, в результате чего в Т-клетке в конце концов накапливается много CTLA-4, которые ее выключают.

Проблема заключается в том, что опухоль может подавить иммунный ответ большим количеством производящегося в ней CTLA-4.

Это похоже на гонку — и у опухоли есть фора. Если опухоль разрастется до того, как Т-клетки ее подавят, она победит, потому что Т-клетки будут выключены опухолью при помощи CTLA-4. Тогда у нас появилась идея «сломать тормоза», чтобы Т-клетки не останавливались. Тут есть несколько интересных моментов. Мы влияем на иммунную систему — не на опухоль, так что, по идее, тип рака даже не должен играть роли. У всех опухолей есть новые антигены, нам не нужно искать лекарство от каждого конкретного рака. Это универсальное лекарство, потенциально им можно лечить любой вид рака. Кроме того, этот метод хорошо сочетается с «запуском при помощи смерти» (смерть раковых клеток вызывает выход их антигенов во внешнюю среду, их захват и последующую презентацию дендритными клетками. — Р. К.): хемотерапией, лучевой и гормональной терапией.

Профессор Эллисон решил проверить, можно ли помочь иммунитету бороться с опухолями путем подавления CTLA-4. Эксперимент оказался неожиданно успешным: подавление CTLA-4 позволило полностью уничтожить опухоли в мышах. При этом многие коллеги Эллисона не понимали, как можно лечить рак, не воздействуя на раковые клетки.

Следующим шагом стали тесты на человеке, и они тоже прошли успешно: приблизительно в 20% случаев были подавлены ранее неизличимые виды рака, такие как меланома:

Когда мы начинали исследование, средняя продолжительность жизни людей с диагнастированной меланомой составляла 11 месяцев. По сути, это был смертный приговор, поскольку никакого лекарства, продлевающего жизнь таким людям, не существовало.

Сотни людей были полностью вылечены.

Остается вопрос, почему выживают не все. На него можно дать несколько ответов, раскрывающих проблему с точки зрения механизма действия, но есть и другой возможный ответ: существуют другие контрольные точки. Профессор Хондзе открыл молекулу PD-1, и к 2001 году было подтверждено, что это другая контрольная точка. PD-1 имеет несколько важных отличий от CTLA-4: например, она выключает не ранние, а полностью дифференцированные Т-клетки.

Подавление PD-1 тоже помогает иммунной системе бороться с опухолями. Комбинация этих методов привела к еще большему увеличению выживаемости: она выросла до 60%:

Я думаю, это значительный прогресс. От почти полного бессилия мы продвинулись  к возможности значительных изменений к лучшему, которые, вероятно, продлятся десятилетия.

Различные лекарственные препараты, работающие по этому принципу, охватывают широкий спектр раковых заболеваний, такие как рак мочевого пузыря, карцинома Меркеля, немелкоклеточный рак легкого, рак желудка и опухоли головы.

Чтобы двигаться вперед, нам нужно было создать алгоритм поиска молекулярных механизмов и дальше разрабатывать оптимальные пути их комбинирования, а также поиска пациентов, для которых эти пути оказались бы эффективны. Мы разработали иммунотерапевтическую платформу, целью которой был анализ молекулярных механизмов на всевозмножных пациентах с всевозможными типами рака и программами лечения. Задумка заключалась в том, чтобы брать образцы тканей и крови и использовать все прочие доступные нам методы, для того чтобы понять, что происходит.

Цель была все та же — превратить так называемые холодные опухоли, подавляющие иммунный ответ, в горячие — взятые в оборот клетками иммунной системы. Как правило, наибольшую эффективность дают методы лечения, совмещающие несколько иммунотерапевтических агентов, так как они часто действуют на разные клетки иммунной системы на разных стадиях иммунного ответа — разными способами.

Я бы хотел поговорить о разнице между двумя контрольными точками: CTLA-4 и PD-1. Многие предлагают блокировать только PD-1, так как у этого метода меньше побочных эффектов. Но я хочу обратить ваше внимание на то, что это очень разные соединения. Путь СTLA-4 является встроенной, неотъемлемой частью каждого иммунного ответа. PD-1 — приобретенный механизм, которой используется в других ситуациях: например, он защищает плод от атак материнского организма. Мы предположили, что этот защитный механизм был перехвачен опухолью для собственной защиты. Анти-CTLA-4 в основном работает в клетках раннего ответа, в то время как анти-PD-1 — в ужепоработавших Т-клетках. Анти-CTLA-4 собирает вокруг клетки других клональностей, между тем анти-PD-1 вроде бы рекрутирует только клетки той же клональности. Анти-CTLA-4 в основном действует на T-клетки с маркером CD4 [Т-хелперы], а анти-PD-1 — исключительно на Т-клетки с маркером CD8 [Т-киллеры]. Только анти-CTLA-4 может заставить Т-клетки атаковать холодную опухоль. Скорость действия анти-CTLA-4  очень мала, в то время как анти-PD-1 действует быстро, что неудивительно: анти-PD-1 запускает уже дифференцированные Т-клетки. Повторное возникновение опухоли при применении анти-CTLA-4 — событие редко, и в случае с меланомой эти опухоли легко удалить хирургически. При лечении же анти-PD-1 вероятность возвращения болезни весьма значительна: 15% для меланомы и 25% для рака легких.

В экспериментах оценили изменения в популяции Т-клеток при обработке экспериментальными веществами (например, добавление анти-CTLA-4 уменьшало количество регуляторных Т-клеток и увеличивало количество Т-хелперов). Кроме того, профессор Эллисон разделил типы Т-клеток на подтипы в соответствии с их реакцией на анти-CTLA-4 и анти-PD-1 (увеличилось количество, уменьшилось или не изменилось).

Эта информация необходима, чтобы понять, как потенциальные лекарства влияют на пути дифференциации Т-клеток.  Химическое вмешательство способно поднять уровни некоторых типов клеток до величин, не встречающихся в организме:

Если убрать CTLA-4, сигнал может подняться намного выше, чем в мышах дикого типа, до «надъестественных» величин. Не сверхестественных, а «надъестественных». Я не хочу сказать, что это волшебные клетки или что-то подобное, просто сигнал от Т-клеток намного сильней. И мы знаем, что сильный сигнал, как правило, связан с клетками типа Th1. Мы решили выключить CTLA-4 на генетическом уровне и посмотреть, что произойдет.

…Есть и другой способ анализа, так называемый анализ архетипов, когда рассматриваются клетки, прилегающие к опухоли, затем клетки чуть подальше, потом еще дальше от стартовой точки. Так можно найти самые дальние и непохожие на нормальные Т-клетки.

Оказалось, что изменились даже клеточные фенотипы.

Я думаю, это доказательство того, что анти-CTLA-4 не просто меняет клетки, а приводит к появлению совершенно новой клетки, запуская путь дифференцирования, невозможный в присутствии CTLA-4, — сказал профессор Эллисон, демонстрируя результаты.

С помощью анализа клеток, возникающих после блокады CTLA-4, удалось выяснить, что для полного эффекта блокады необходима активация еще одной контрольной точки — белка ICOS. Эффективность блокады CTLA-4 падает с 90 до 50%, если проводить ее в мышах без ICOS или его лиганда:

Этот белок в самом деле можно считать положительной контрольной точкой. Он может быть использован как мишень для увеличения эффективности сигнала CTLA-4. Выживаемость мышей с опухолями в эксперименте составляет 30%, но эта цифра поднимается до 90%, если в клетках опухоли присутствует лиганд ICOS. Положительный эффект теряется, если у мышей не синтезируется ICOS. Это показывает, вне всяких сомнений, что он делает сигнал CTLA-4 намного более сильным — по нашим данным, в 30 раз.

В завершение выступления професор Эллисон выразил уверенность, что блокировать можно много контрольных точек,  как положительных, так и отрицательных:

Есть еще множество  подходов, по которым сейчас ведутся исследования: вирусные онколитики, абляционная терапия, усиление естественного иммунитета, традиционные методы терапии, вакцины. На подходе и геномная терапия! В будущем блокада контрольных точек станет частью стандартного набора терапевтических методов и будет совмещаться с другими подходами в случаях, когда опухоли не реагируют на блокаду. Это пока не данные, это надежды, но мы надеемся поднять кривую выживаемости настолько высоко, насколько сможем, для как можно большего количества типов рака. И то, что мы знаем правила игры, внушает оптимизм, хотя есть еще немало нерешенных проблем, таких как рак поджелудочной железы и глиобластома. Я верю, что мы достигнем цели, если не будем останавливаться.

Добавить в избранное

Комментарии

Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оставить комментарий

Вам будет интересно