Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 9–15 марта

Лечение и профилактика раковых заболеваний

1. Множественную миелому нельзя вылечить, но можно значительно продлить пациенту жизнь, связывая гликопротеин CD38, который экспрессируют все миеломные клетки. Теперь к нему разработано новое специфичное моноклональное антитело MOR202. Клинические испытания, проходившие в период с августа 2011 по август 2017, доказали его эффективность и безопасность, особенно в комбинации с дексаметазоном. В ходе лечения пациенты могут развивать лимфопению (недостаточность иммунных клеток), однако не было зафиксировано ни одного смертельного исхода, а продолжительность жизни пациентов увеличивалась, несмотря на то, что в ходе испытаний доза ни разу не приблизилась к предельно переносимой.

2. В рамках клинических испытаний провели сравнение двух способов лечения финальных стадий немелкоклеточного неплоскоклеточного рака легких у пожилых пациентов. Одна группа получала только один препарат — доцетаксел, другая проходила комбинированное лечение карбоплатином и пеметрекседом с последующей поддержкой пеметрекседом. Пациенты из второй группы были менее склонны развивать лейкопению и нейтропению, хотя терапевтический эффект у комбинированного лечения оказался не хуже, чем у монотерапии.

3. Генетическое тестирование клеток зародышевой линии при диагностированном раке молочной железы может помочь с выбором лечения, а также тестов и профилактики для родственников пациентов. Тест на наличие вариантов генов Brca1 и Brca2, ассоциированных с раком груди, проводят обычно для представителей определенных групп риска. Это, например, те, кому поставили диагноз в раннем возрасте, и те, у кого болел раком кто-то из родственников. Однако врачи обычно не считают нужным проводить генетическое тестирование женщин в постменопаузе, если они не обладают наследственными факторами риска. Эта стратегия оказалась ошибочной. В ходе нового исследования была установлена частота патогенных вариаций у женщин, у которых выявили рак груди в постменопаузальном периоде. Оказалось, что 3.55% женщин в постменопаузе с раком груди обладали патогенной мутацией в одном из упомянутых генов. При этом всего лишь 30.8% женщин, у которых выявили патогенные мутации, подходили под критерии руководств по тестированию. Очевидно, что постменопауза также является фактором риска и поводом провести генетическое тестирование.

Иммунология

4. Определен маркер для раннего обнаружения отторжения трансплантата почки. Им оказались Т-клетки памяти CD-8⁺в терминальной стадии дифференцировки. Именно эти клетки запускают многочисленные иммунные и воспалительные процессы, которые могут стать причиной отторжения органа. Исследования образцов крови 284 пациентов с пересаженной почкой и наблюдения за их состоянием показали, что высокая концентрация этих клеток через год после трансплантации указывают на повышенный риск последующего отторжения.

5. Цитокин интерферон- γ(IFN-γ), который выделяют Т-клетки, реагирующие на опухоль, может влиять на далекие опухолевые клетки. Хоть он и вырабатывается клетками только в случае взаимодействия с конкретным антигеном, он может диффундировать на относительно большие расстояния. Диффузия была доказана на мышиной модели и клеточной линии с помощью микроскопии и флуоресцентного белка, экспрессию которого запускал в клетках IFN-γ. Секвенирование РНК одиночных клеток различных типов опухолей пациентов показало повышение уровня маркерного белка PD-L1 и замедление роста опухоли.

Генетика

6. Базы данных геномов появляются во многих странах и используются не только в академических целях, поэтому возникают риски нарушения приватности для доноров генетической информации. Несмотря на это, социологический опрос показал, что целых 50.6% людей в США согласны предоставить доступ к своему геному за денежное вознаграждение и еще 11.7% готовы сделать это бесплатно, из альтруистических соображений. За бонус в виде персонализированного отчета о потенциально патогенных генетических вариациях люди, согласные поделиться данными бесплатно, были готовы сами заплатить в среднем 75 долларов. Те, кто считал, что им должны платить, полагали, что они должны получить и персонализированный отчет, и денежную компенсацию, среднее значение которой составило 95 долларов. И те, и другие, впрочем, предпочли бы сотрудничать с базами данных, чья политика дает донорам наибольший контроль над их генетической информацией.

7. Мониторинг амплификаций в геноме Escherichia coli в реальном времени показал, что дополнительные копии некоторых генов помогают бактериям адаптироваться к быстрым переменам в окружающей среде, поскольку создают возможность для возникновения различных путей регуляции транскрипции одного и того же гена. Это явление получило название "амплификационно опосредованной настройки экспрессии генов" (amplification-mediated gene expression tuning, AMGET).

Молекулярная биология

8. Исследователи определили роль гена Men1 в ответе нормальной ткани поджелудочной железы на воспаление или онкогенный стресс, используя мышиные модели. Белок MEN1 играет роль в эпигенетической регуляции и подавлении роста опухолей в эндокринной и, по новым данным, экзокринной частях поджелудочной железы. Делеция гена Men1 тормозит регенерацию при панкреатите, увеличивает приток иммунных клеток и число случаев метаплазии с онкомаркером цитокератин-19. Еще такая делеция запускает программу экспрессии провоспалительных генов, связанную со снижением уровня транскрипции гена JunD, предположительно защищающего клетки от p53-зависимого старения и апоптоза. Таким образом, белок MEN1 необходим для поддержания гомеостаза поджелудочной железы.

9. Ковалентно-замкнутая кольцевая ДНК (covalently closed circular DNA, cccDNA) — форма вирусного генома, которая позволяет вирусу гепатита B и некоторым другим вирусам задерживаться в ядре клетки. Исследователи реконструировали cccDNA из очищенных экстрактов дрожжевых и человеческих клеток, создав ее безопасный для изучения аналог. Благодаря ему были определены пять компонентов отстающей цепи, оказавшихся ключевыми для образования cccDNA. Это оказались ядерный антиген пролиферирующих клеток, фактор репликации C, ДНК-полимераза δ, флэп-эндонуклеаза 1 и ДНК-лигаза 1. Также удалось выяснить, что ингибитор ДНК-полимеразы афидиколин тормозит образование как искусственных cccDNA, так и тех, что обнаруживаются в клетках, зараженных гепатитом B.

10. ДНК, находящаяся в цитоплазме служит для клетки сигналом повреждения, однако не всегда очевидно, как она там оказывается, например, при воспалении. Авторы исследования, опубликованного на этой неделе в журнале Cell, выяснили, что интернализованный бактериальный эндотоксин липополисахарид активирует белок Gasdermin D, который создает поры в мембранах митохондрий и позволяет митохондриальной ДНК выходить в цитоплазму. Там ее узнает cGAS цГАМФ-синтаза и посылает цГАМФ-сигнал, замедляющий пролиферацию клеток, снижая уровень экспрессии гена белка YAP1. Работа проделана на клетках мышиного эндотелия, однако информация, полученная в результате, может подсказать стратегию восстановления эндотелия после воспалительных повреждений.

11. Эукариотическая топоизомераза TOP1 не только участвует в репликации и транскрипции ДНК, но также дестабилизирует геном. Если топоизомераза по каким-то причинам формирует прочный комплекс с ДНК, то она становится цитотоксичной. Стабильный комплекс топоизомеразы с ДНК известен как причина многих неврологических заболеваний и вместе с тем уже давно выбран в качестве мишени для лекарств от рака. Но фермент, традиционно используемый в этом случае, тирозил-ДНК-фосфодиэстераза (tyrosyl-DNA phosphodiesterase TDP1), может работать только с маленькими пептидами, связанными с однонитевой ДНК. Однако недавно был обнаружен белок TEX264, способный узнавать топоизомеразу в любой ее форме, а затем образовывать комплекс с АТФазой p97, которая перестраивает TOP1 и отделяет ее от хроматина. Возможно, именно система белков TEX264-p57 должна стать новой мишенью противораковых препаратов.

Эпидемиология

12. Исследователи проанализировали вспышку кори 2018 года в Нью-Йорке. Оказалось, что 85,8% пациентов не были вакцинированы, поскольку болезнь в США считали побежденной, но причиной новой вспышки стали вернувшиеся из Израиля туристы. Однако жесткие меры помогли пресечь распространение заболевания: все, кто контактировал с больными в последнее время, были вакцинированы и помещены в карантин. (Подробнее на PCR.news)

13. Второй в мире человек, вылечившийся от ВИЧ, перешел рубеж в 30 месяцев ремиссии без применения антиретровирусной терапии. Так называемый «лондонский пациент", о котором PCR.news уже писал около года назад, страдал от лимфомы Ходжкина. В ходе лечения ему пересадили костный мозг от донора с мутацией CCR5Δ32/Δ32 в гене мембранного белка-рецептора CCR5. Люди, гомозиготные по этой мутации, невосприимчивы к ВИЧ, и спустя 30 месяцев после трансплантации и отмены антиретровирусной терапии вирус «лондонского пациента» все еще пребывает в стадии ремиссии. Уровень CD4-лимфоцитов почти вернулся к состоянию до трансплантации. После пересадки лимфоциты пациента все еще не могут давать эффективный иммунный ответ на сам вирус ВИЧ, однако успешно борются с цитомегаловирусной и другими инфекциями.

Инновации

14. Разработан способ помочь лекарствам от кожных болезней преодолеть роговой слой эпидермиса, проделывая в нем микропоры. Это звездообразные частицы миллиметрового масштаба, изготовленные из оксида алюминия или нержавеющей стали; разработчики окрестили их STAR particles. При испытаниях на свиной коже десятисекундное применение этих частиц на один-два порядка повышало количество проникающих в кожу лекарств и макромолекул, даже тех, которые не подходят для местного применения. А при комплексном применении STAR и 5-фторурацила удалось затормозить рост подкожной меланомы у мышей и увеличить их продолжительность жизни. Более того, вакцина столбняка, введенная таким образом, оказалась не менее эффективной, чем внутримышечная инъекция.