Передача выносливости по наследству и другие новости недели

Серповидноклеточная анемия

1.Авторы статьи в журнале PNAS установили роль механочувствительного ионного канала PIEZO1 в развитии серповидноклеточной анемии (СКА). И у мышей, и у людей мутации в PIEZO1 приводят к его гиперфункции и увеличению проницаемости мембраны эритроцитов для катионов, что вызывает их обезвоживание (и деформацию). Обогащение рациона омега-3 эйкозапентаеновой кислотой снижает активность PIEZO1, замедляя разрушение эритроцитов и уменьшая вызванное гипоксией воспаление. Подавление активности PIEZO1 — многообещающая терапевтическая стратегия, восстанавливающая нормальную проницаемость мембраны эритроцитов для катионов при СКА.

ВИЧ

2. Ученые из Канады установили, что ВИЧ-1 по-разному встраивается в геном клетки-хозяина в зависимости от типа ткани и органа. Результаты исследования представлены в Communications Medicine. Так, в мозге ВИЧ чаще интегрируется в транскрипционно неактивные участки ДНК, содержащие определенные повторяющиеся элементы и более доступные для интеграции участки; реже — непосредственно в последовательности генов. Такая стратегия позволяет провирусам оставаться «незаметными» для иммунной системы. Эти данные важны для понимания механизмов образования и поддержания резервуаров вируса в организме и разработки новых подходов к терапии.

Подробнее на PCR.news

3. В Nature Immunology представлено исследование, авторы которого получили новое широконейтрализующее антитело (ШНАТ) — 04_A06. Оно эффективно подавляет практически все известные штаммы ВИЧ-1 — 332 из 337 протестированных вариантов (98,5 %). Чтобы найти его, исследователи провели профилирование единичных В-клеток, полученных от 32 лучших элитных нейтрализаторов (редко встречающихся пациентов, у которых обнаружены ШНАТ против ВИЧ). Антитело 04_A06 препятствует размножению вируса за счет связывания и блокирования сайта его взаимодействия с белком CD4 на Т-клетках. Уникальность его в том, что оно содержит необычно длинную вставку из 11 аминокислот в тяжелой цепи, которая облегчает его взаимодействие с высококонсервативными участками ВИЧ-1; поэтому вирус не способен быстро развить устойчивость к нему. Эксперименты на гуманизированных мышах с иммунной системой, напоминающей человеческую, показали, что 04_A06 обеспечивает снижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня. Эффект был продолжительным, в отличие от большинства других антител, к которым у ВИЧ со временем развивается резистентность. По мнению авторов, 04_A06 может применяться как для лечения, так и для профилактики ВИЧ-инфекции.

Стволовые клетки и клеточное старение

4. Реакция стволовых клеток-предшественников меланоцитов (McSC) на повреждение ДНК зависит от природы повреждающего фактора, сообщается в журнале Nature Cell Biology. Появление двуцепочечных разрывов ДНК при воздействии ионизирующего излучения приводит к сенесцентному состоянию меланоцитов, их истощению и, как следствие, седине. Канцерогены же активируют в McSC метаболизм арахидоновой кислоты, а в нише стволовых клеток секрецию фактора KITL, экспрессия которого с возрастом в норме снижается. Это способствует самообновлению McSC и экспансии меланоцитов. Таким образом, в зависимости от типа генотоксического воздействия развитие отдельных клонов McSCs может пойти двумя противоположными и взаимоисключающими путями — старение и истощение (поседение волос) либо размножение (меланома). Эту гипотезу подтверждают клинические наблюдения о восстановлении пигментации седых волос в областях, пораженных меланомой.

Метаболизм

5. Ученые из Китая показали, что потомство тренированных отцов может наследовать более высокую выносливость и метаболические адаптации к физическим нагрузкам. Статья, в которой описан молекулярный механизм такого необычного наследования, опубликована в Cell Metabolism. Упражнения увеличивают экспрессию транскрипционного фактора PGC-1α, который, в свою очередь, регулирует экспрессию генов, вовлеченных в энергетический метаболизм. Сверхэкспрессия PGC-1α изменяет состав микроРНК сперматозоидов, приводя к подавлению фактора регуляции транскрипции NCoR1 на ранних этапах развития эмбрионов, что способствует биогенезу митохондрий и окислительному метаболизму. Также потомки тренированных отцов имеют улучшенные показатели усвоения глюкозы и чувствительности к инсулину за счет увеличения ее поглощения скелетными мышцами. В экспериментах на мышах введение микроРНК miR-148a-3p в нормальные зиготы приводит к появлению потомства с высокой выносливостью, а подавление NCoR1 уменьшает оказываемый микроРНК сперматозоидов эффект.

Клеточная биология и физиология

6. Авторы статьи в Circulation Research показали, что кардиомиоциты левого, но не правого желудочка сердца способны адаптироваться к повышенному внутриклеточному уровню ионов кальция (Ca²⁺). Для исследования были созданы мыши, у которых в кардиомиоцитах можно было нокаутировать MICU1, регуляторную субъединицу важного митохондриального транспортера Ca²⁺. Баланс кальция важен для функции митохондрий, повышенный уровень Ca²⁺ в митохондриях наблюдается при многих сердечно-сосудистых заболеваниях, а MICU1 в норме снижает его. Оказалось, что в ответ на высокий уровень кальция только в левом желудочке подавляется другой регуляторный компонент митохондриального кальциевого транспортера — белок EMRE. Это предотвращает избыточное накопление кальция в митохондриях и возникновение «кальциевой перегрузки», обеспечивая адаптацию левого желудочка. С помощью фармакологического ингибирования протеинкиназы A ученым удалось снизить уровни EMRE в лишенных MICU1 кардиомиоцитах. Это открывает перспективы для разработки новых терапевтических стратегий, в том числе применимых при дилатационной кардиомиопатии (ключевой фактор смертности при этом заболевании — дисфункция правого желудочка).

Генетика растений

7. Авторы статьи в Nature Communications выявили два гена — GNP2 и GNP5, — которые определяют число зерен на метелке риса (grain number per panicle, GNP) и, соответственно, его урожайность. Транскрипционный фактор bZIP (GNP5) регулирует активность GSK3-подобной киназы (GNP2) через взаимодействие с промотором кодирующего ее гена. В работе определили «элитную» комбинацию естественных вариантов GNP2 и GNP5, обеспечивающую наибольшее GNP у сортов длиннозерного риса (индика) и круглозерного риса (японика). Полевые испытания показали, что повышенная экспрессия GNP2 увеличивает урожайность примерно на 10%.

Эпигенетика

8. Ученые из Германии показала, что заживление ран при диабетической стопе ухудшается из-за потери ацетилирования гистона H3 по лизину-27 (H3K27Ac) в макрофагах тканевого микроокружения раны за счет активации гистондеацетилазы (HDAC). Ингибитор HDAC бутират восстанавливает ацетилирование гистона H3K27Ac в макрофагах и их функцию; снижается воспаление и улучшается взаимодействие макрофагов с кератиноцитами и фибробластами кожи, что способствует ее регенерации. Лучшее понимание иммунологических механизмов патогенеза диабетической стопы может помочь в разработке новых способов лечения хронических незаживающих ран, причем не только у пациентов с диабетом.

9. В журнале Brain сообщается о создании низкомолекулярного ингибитора HDAC6 нового поколения — EKZ-438. Ингибирование активности HDAC6 способствует лучшему удалению белковых агрегатов путем аутофагии и связыванию микротрубочек с моторными белками, что облегчает внутриклеточный транспорт, поэтому представляет интерес для лечения нейродегенеративных заболеваний. Однако до сих пор применению ингибиторов HDAC6 препятствовали их недостаточная селективность и плохое проникновение в ЦНС. В доклинических мышиных моделях бокового амиотрофического склероза и лобно-височной деменции EKZ-438 продемонстрировал высокие показатели эффективности, проникновения в ЦНС и биодоступности. Дальнейшие исследования на нейрональных клеточных моделях, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека, подтвердили его терапевтический потенциал.

Онкология

10. Статья в журнале Cell Death & Disease описывает новый механизм хорошо известной взаимосвязи между инфекцией Helicobacter pylori и раком желудка. Присутствие H. pylori приводит к подавлению ядерного фактора HNF4A, который относится к опухолевым супрессорам, через гиперметилирование промотора этого гена. В результате происходит потеря полярности эпителия желудка. Кроме того, активация пути передачи сигналов TGFβ индуцирует эпителиально-мехзенхимальный переход эпителиальных клеток за счет активации нижележащих генов-мишеней, что способствует метастазированию.

Репродуктивная медицина

11. Журнал Human Reproduction опубликовал статью, авторы которой полностью восстановили функцию яичников и фертильность у модельных мышей с врожденным бесплодием, вызванным нарушением созревания ооцитов из-за дефицита белка Kitl. Для этого в изолированные клетки яичников доставляли Kitl, используя в качестве векторов капсиды аденоассоциированных вирусов (AAV). Добавление в среду для культивирования рекомбинантного белка KITL способствовало образованию вторичных фолликулов практически на том же уровне, что в яичниках мышей дикого типа.

Хирургия

12. Разработан распыляемый гидрогель на основе компонентов внеклеточного матрикса для обработки тканей после оперативных вмешательств в брюшной полости и гинекологических операций, сообщается в журнале Science Translational Medicine. Нанесение гидрогеля уменьшает образование спаек из соединительной ткани и количество активированных миобибробластов, провоцирующих фиброз, а также способствует восстановлению мезотелиальной оболочки, которая выстилает брюшину. Кроме того, уменьшается воспаление, о чем свидетельствует снижение экспрессии воспалительных цитокинов, включая IL-1β. Гидрогель может помочь в профилактике послеоперационных осложнений, таких как хронические боли, непроходимость кишечника или бесплодие.

Офтальмология

13. Авторы статьи в Communications Biology объясняют, как длительное применение дексаметазона может привести к повышенному внутриглазному давлению и развитию глаукомы. В своем предыдущем исследовании ученые из Китая и США установили, что дексаметазон стимулирует экспрессию тромбоспондина-1 (THBS1) в клетках структуры передней части глаза человека, называемой первичной трабекулярной сетью. Согласно новым данным, это происходит из-за снижения уровня ДНК-метилтрансфераз DNMT1 и DNMT3A и вызванной этим потери метилирования в промоторной области гена THBS1. Патологические эффекты связаны с нарушением оттока внутриглазной жидкости, который регулируется тромбоспондином-1.

Биоритмы

14. Авторы статьи в Science воспользовались уникальной возможностью изучить реакцию птиц на полное солнечное затмение, которое произошло в США 8 апреля 2024 года. Они разработали нейросеть BirdNET и проанализировали более 100 000 записей птичьих вокализаций, сделанных более чем 10 000 пользователей. Исследование показало, что половина видов птиц после окончания затмения начала петь как на рассвете, хотя «ночь» длилась всего четыре минуты. Это означает, что даже такое короткое изменение освещенности способно изменить биологические ритмы и поведение животных. При этом существуют межвидовые различия чувствительности к изменению освещенности. Как отмечают авторы, такие исследования имеют значимость в контексте влияния искусственного освещения на человека и другие виды.