Почему мир не готов к пандемии

В Nature Biotechnology опубликована статья научного журналиста Джона Ходжсона о том, какие лекарства против COVID-19 сейчас в разработке и почему существующая регуляторная система не может обеспечить своевременный ответ на вспышку заболевания. В статье приведены сводные таблицы по вакцинам и лекарствам с указанием технологии, стадии разработки и компании-производителя.

Credit:
PictureDesignSwiss | Shutterstock.com

На прошлой неделе американская компания Moderna Therapeutics запустила фазу 1 клинических испытаний вакцины против COVID-19 на основе мРНК (подробнее на PCR.news). От первого описания генома SARS-CoV-2 до первой партии вакцины прошло всего 42 дня. При самом хорошем раскладе эта вакцина достигнет больниц не ранее 2021 года. Для ответа на пандемию это слишком поздно. Правда, Коалиция за инновации для готовности к эпидемиям (CEPI), которая финансирует эту и другие разработки, собирается пройти полный путь от последовательности генома SARS-CoV-2 до вакцины за 16 недель. Однако до сих пор не было одобрено ни одной вакцины на основе мРНК. Это значит, что компания столкнется с дополнительными трудностями при клинической разработке и производстве.

В ускоренном темпе испытываются терапевтические препараты с различными принципами действия. Так, малые молекулы уже применяются для дополнительной терапии больных в критическом состоянии (например, фавипиравир в Японии). Рассматриваются возможности переориентации моноклональных антител к SARS и MERS для обеспечения пассивного иммунитета к SARS-CoV-2 до появления вакцины. Ждут своего часа экспериментальные препараты и вакцины на основе малых интерферирующих РНК, вирусоподобных частиц и ДНК. Наиболее привлекательными в качестве терапии первой линии выглядят малые молекулы и антитела.

Антитела

В США на базе Управления перспективных исследовательских проектов Минобороны (US Defense Advanced Research Projects Agency, DARPA) работает программа Pandemic Prevention Platform (P3). В задачи групп, финансируемых P3, входит быстрая разработка антител для защиты военных во время пандемии, причем эта программа должна обеспечить ответ на любой патоген. Разработка и ввод в производство нейтрализующих антител занимает минимум два года, что очень быстро по индустриальным меркам, но никак не может быть названо быстрым ответом на пандемию. Сейчас DARPA P3 ставит себе жесткие сроки: 60 дней на доведение препаратов до клинического использования. Такие временные рамки требуют новых биотехнологических подходов.

В настоящее время сроки проведения фазы 1 клинического исследования и присвоения препарату статуса нового исследуемого лекарства (IND) можно сократить до 12 месяцев. Но DARPA также ищет новые технологии для оптимизации стадии доклинической разработки моноклональных антител (mAbs). Один из путей решения — использовать мРНК, кодирующие mAbs. В рамках программы P3 над этой задачей трудятся две промышленные группы и два академических центра США: канадская компания AbCellera совместно с Ichor Medical Systems, подразделение Medimmune британской AstraZeneca, институт DHVI (Duke Human Vaccine Institute) и Университет Вандербильта.

Для поиска антител AbCellera использует устройство размером с кредитку, несущее около 100 000 нанолитровых ячеек, в которые загружаются В-клетки, производящие антитела, из крови выздоравливающего пациента. В маленьких ячейках антитела быстро достигают концентрации, необходимой для тестирования. AbCellera уже продемонстрировала соответствие высоким требованиям DARPA во время работы над антителами к вирусу гриппа — тогда от начального скрининга до успешного тестирования на мышиной модели прошло 55 дней. Тот же алгоритм будет использоваться для разработки моноклональных антител против COVID-19. 12 марта американская компания Eli Lilly объявила о намерении присоединиться к AbCellera для совместного решения этой задачи.

В DHVI идут по другому пути. Ученые этого института создали платформу с множеством различных клеточных линий для культивирования вируса in vitro. Затем отбираются патоген-специфичные B-клетки. Дальнейший путь к мРНК-продукту состоит из стандартных шагов: ПЦР для выделения вариабельных областей тяжелой и легкой цепи, сшивка по Гибсону с экспрессионным вектором, временная экспрессия для продукции антител и анализа их связывающей и нейтрализующей способности. После секвенирования вставок можно производить мРНК, заключать ее в липидную оболочку для доставки в клетки и запускать функциональные или доклинические исследования.

Подход выглядит привлекательно, однако, во-первых, неизвестно, будет ли с мРНК синтезироваться достаточное для борьбы с возбудителем количество антител, а во-вторых, на ClinicalTrials.gov зарегистрировано более сотни клинических испытаний моноклональных антител против вирусов в фазе 2, и ни одного испытания в фазе 3.

Разработкой моноклональных антител против COVID-19 занимаются и другие компании. Например, подобные программы недавно появились у Regeneron и Biogen (США).

Regeneron будет работать с платформой VelociSuite. Платформа использует гуманизированных мышей, которым предъявляются разные фрагменты вируса. Антитела против MERS, полученные на этой платформе, уже были протестированы в доклинике и фазе 1 клинического исследования. 17 марта компания Regeneron объявила, что ее исследователям удалось выделить сотни человеческих антител, нейтрализующих SARS-CoV-2, у мышей и людей, переболевших COVID-19.

В рамках отдельной программы Regeneron совместно с Sanofi запускает клинические испытания лекарства от ревматоидного артрита «Кевзара» (сарилумаб) — моноклонального антитела против рецептора интерлейкина-6 IgG1 — в качестве терапии цитокинового шторма и чрезмерного воспаления, которые могут развиться во время инфекции SARS-CoV-2.

Компания Biogen занимается разработкой и клиническим производством моноклональных антител совместно со стартапом Vir Biotechnology. Vir идет по пути переориентации антител, найденных в сыворотке пациентов, которые переболели SARS-CoV. Недавно стартап объявил о сотрудничестве с Национальным институтом аллергических и инфекционных заболеваний (NIAID) для идентификации и оптимизации комбинаций антител против SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV и других коронавирусов. Кроме того, стартап работает с шанхайской компанией WuXi Biologics над созданием и производством двух моноклональных антител против SARS-CoV-2.

РНК-интерференция

Vir занимается не только антителами. С 2017 года стартап совместно с Alnylam Pharmaceuticals работает над созданием олигонуклеотидной терапии на основе РНК-интерференции против различных инфекционных агентов. Теперь в список патогенов входит и SARS-CoV-2.

РНК-интерференция — мощный природный механизм, весьма подходящий для противовирусных стратегий. Реагенты для дизайна, производства и тестирования малых интерферирующих РНК доступны и не требуют особых условий хранения. Еще одно преимущество малых интерферирующих РНК — это возможность таргетирования высококонсервативных областей вирусного генома, благодаря чему препарат не потеряет эффективность, даже если вирус мутирует.

Alnylam — пионер в этой области, оба одобренных на сегодняшний день препарата на основе РНК-интерференции, принадлежат ей. В компании уже синтезировали более 350 малых интерферирующих РНК против всех доступных геномов SARS-CoV и SARS-CoV-2. После тестирования in vitro Vir начнет доклиническую проверку противовирусной активности, а после возглавит клиническую разработку и коммерциализацию препарата.

Компания Sirnaomics (США), которая ранее разработала лекарства на основе малых интерферирующих РНК против SARS-CoV, птичьего гриппа и других респираторных вирусных инфекций, также запустила программу поиска терапии COVID-19. Главная проблема такого подхода — эффективная доставка лекарства в легкие. В испытаниях на мышах было показано, что применение препарата в форме аэрозоля столь же эффективно, как при подкожном введении. Сотрудники Sirnaomics работают над такой формулой, которая позволит использовать препарат с индивидуальным портативным небулайзером.

Проблемы

У каждого продукта есть свои преимущества, но также и свои сложности на пути к клиническому использованию. Ни производители, ни регулирующие органы не имеют ускоренной схемы для ответа на вспышки новых инфекционных заболеваний. Довольно много времени уходит на тестирование препаратов перед стартом клинических испытаний (5–6 месяцев). Это связано с устареванием традиционной последовательности in vitro и in vivo тестов. Выходом может стать использование новых высокопроизводительных технологий и глубокого секвенирования (для вакцин на основе нуклеиновых кислот). Подобные подходы уже внедряются в производство персонализированных вакцин от рака — в этой области нельзя ждать 6 месяцев. «Методы, отработанные на персонализированных вакцинах от рака, вполне могут быть адаптированы для противодействия вспышкам инфекционных заболеваний», — говорит Сара Гилберт, руководитель программы вакцинации и изучения новых патогенов в Дженнеровском институте.

Еще одно слабое место — недофинансирование программ противодействия пандемическим угрозам. Финансирование поиска противовирусных средств должно быть стабильным не только во время явной угрозы, но и между вспышками заболеваний. Приостановка программ по разработке вакцин против других коронавирусных заболеваний была ошибкой: успехи в борьбе с ними могли бы дать ключ к улучшению ситуации с COVID-19.

В настоящее время не существует рыночных механизмов для ответа на внезапную вспышку. «Правительство должно смотреть на разработку эффективных противовирусных препаратов не как на нежелательное бремя для ограниченного бюджета, но как на страхование жилья или средства противопожарной безопасности», — говорит Джон Рекс, врач-инфекционист и операционный партнер лондонской компании Advent Life Sciences.

Относительно недавно начали развиваться нерыночные механизмы финансирования. Наиболее заметные платформы в этой области — CEPI, DARPA и European Preparedness Against Re-Emerging Epidemics (PREPARE). Так, CEPI сейчас финансирует разработку 17 вакцин против пяти известных патогенов, а также программы по борьбе с «заболеванием X», в роли которого сейчас выступает COVID-19. (Disease X — так ВОЗ в феврале 2018 года назвала возможную эпидемию, вызванную неизвестным патогеном, включив ее в перечень приоритетных заболеваний ближайшего будущего.) В 2016 году PREPARE запустила исследование клинических последствий врачебного вмешательства при респираторных инфекциях. Исследование покажет, какие из традиционных клинических мер были наиболее эффективными во время вспышки COVID-19.

10 марта было объявлено о запуске нерыночной программы по ускорению разработки лекарств от коронавирусной инфекции — COVID-19 Therapeutics Accelerator. На программу выделено $125 млн. фондами Билла и Мелинды Гейтс, Wellcome Trust и Mastercard Impact Fund. В рамках программы будут протестированы малые молекулы и антитела против SARS-CoV-2, а также проведена работа с регуляторными органами по внедрению успешных препаратов в клинику в течение года.

Основываясь на анализе стоимости предыдущих вспышек, можно предположить, что вспышка COVID-19 обойдется человечеству в сумму, значительно превышающую триллион долларов, пишет Джон Ходжсон.

С точки зрения научного сообщества, сейчас самое время задать вопрос о технической готовности человечества к вспышкам. Лучшая мера против эпидемий — быть к ним готовыми. «Кризисы никогда не должны проходить даром, — говорит Джон Рекс. — Единственное противоядие от вспышек вирусных заболеваний — быть готовыми к ним».

Источник

John Hodgson. // The pandemic pipeline. // Nature Biotechnology, 2020; DOI: 10.1038/d41587-020-00005-z

Добавить в избранное

Вам будет интересно