Последствия травмы головы у дрозофил и другие новости недели

Физиология

1. В журнале CMAJ приводится клинический случай непьющей женщины, страдающей алкогольной интоксикацией. 50-летняя женщина за последние два года семь раз попадала в больницу с алкогольной интоксикацией. Несмотря на то что пациентка не употребляет алкогольные напитки, содержание спирта в ее крови во время первого обращения в больницу составляло 39 ммоль/л, в то время как у трезвого человека этот показатель не превышает 2. Проявлялось это состояние как внезапная сонливость и характерное для выпившего человека изменение речи. Врачи предположили, что спирт продуцируют микробы в ее организме — женщине поставили диагноз «синдром автопивоварни». После лечения противогрибковым препаратом флуконазолом в сочетании с низкоуглеводной диетой пациентка выздоровела, хотя ранний переход к высокоуглеводной пище сопровождался рецидивами алкогольной интоксикации.

Подробнее — на PCR.NEWS 

2. Авторы исследования, вышедшего в Nature Cardiovascular Research, показали, что при ишемии для восстановления кровоснабжения макрофаги начинают вести себя как муральные клетки, то есть клетки в стенках капилляров. Существование популяции макрофагов, перестраивающихся в муральные клетки, подтвердили с помощью секвенирования РНК. У таких макрофагов наблюдалось снижение экспрессии генов, ассоциированных с фенотипом миелоидных клеток, зато повышалась экспрессия генов, характерных для муральных клеток, в частности, PDGFRβ. В отсутствие PDGFRβ макрофаги не могли дифференцироваться в муральные клетки и участвовать в восстановлении кровоснабжения.

Нейробиология

3. Авторы публикации в eLife изучили, как пол влияет на возрастную нейродегенерацию у дрозофил, которые получили умеренную травму головы. Известно, что такие травмы могут увеличивать риск нейродегенерации. Для нанесения дрозофилам умеренной травмы головы была использована специальная механическая система, с помощью которой муха получала три несильных удара по голове и попадала в специальный контейнер, откуда оглушенных мух извлекали для дальнейших исследований. Нанесение удара средней силы по голове дрозофиле приводило к тому, что ближе к концу жизни у мухи развивалась нейродегенерация, причем самки оказались подвержены этому эффекту существенно больше самцов. Как оказалось, причиной такого различия в восстановлении после несильных травм головы является особый половой пептид, который делает самок более чувствительными к последствиям удара по голове.

Молекулярная диагностика

4. Авторы работы, опубликованной в Nature Medicine, предложили новый метод диагностики рака шейки матки. Этот метод, названный WID-qCIN-тестом, как предполагают авторы разработки, сможет стать заменой цитологическому исследованию. Основу теста составляет оценка статуса метилирования генов DPP6, RALYL и GSX1. Метод опробовали на 28017 женщинах старше 30 лет, которые проходили скрининг на рак шейки матки в Стокгольме с января по март 2017 года. В 2377 образцах, где был выявлен папилломавирус человека (HPV), WID-qCIN-тест в сочетании с тестом на HPV16/18 позволил выявить 69,4% случаев интраэпителиального рака шейки матки 3 стадии, в то время как с помощью цитологического анализа были выявлены только 18,2% случаев стадии 2 и выше.

Органы-на-чипе

5. Голландские ученые получили орган-на-чипе, имитирующий сосуды, для изучения геморрагического воздействия яда змеи. Отравления змеиными ядами часто приводят к ишемии, отказу органов и кардиогенному шоку. С помощью систем in vitro не получилось подробно изучить такие последствия, и исследователи создали для их моделирования орган-на-чипе, имитирующий кровеносный сосуд. Используя такую систему, авторы работы исследовали геморрагические эффекты четырех змеиных ядов; они оценивали их действие на жизнеспособность клеток сосудов, целостность эпителиального барьера и сокращение/расслабление сосуда. Было показано, что геморрагическое воздействие змеиных ядов опосредовано двумя путями: разрушением мембран эндотелиальных клеток или отслоением эндотелиального монослоя от подстилающего матрикса.

Антибиотики

6. Бактерия Serratia marcescens продуцирует неионный циклический липопептид, известный как серраветтин W2-FL10. Авторы работы, вышедшей в Microbiology Spectrum, установили, что это вещество эффективно против ряда грамположительных микроорганизмов, таких как Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes и Bacillus subtilis. В то же время против грамотрицательных бактерий W2-FL10 не показал никакой активности. Как было установлено, W2-FL10 связывается с основными компонентами клеточной мембраны грамположительных бактерий, таких как липид фосфатидилглицерин и липотейхоевая кислота в случае S. aureus. С помощью сканирующей электронной микроскопии ученые выяснили, что W2-FL10 формирует отверстия в оболочке клеток S. aureus и вызывает гибель культуры в течение часа, что указывает на быструю кинетику W2-FL10. Опыты на линии клеток яичника китайского хомячка (CHO) показали, что W2-FL10 имеет низкую или среднюю цитотоксичность и потому, возможно, найдет применение в клинике.

7. Антибиотики могут способствовать разрастанию патогенных дрожжей Candida albicans в кишечнике, и авторы статьи в Cell Host & Microbe показали на мышах, как это связано с изменениями в кишечнике после курса антибиотиков. Для роста дрожжей после терапии антибиотиками необходим кислород, чем можно объяснить замедленной рост кандиды в кишечнике, где поддерживается анаэробная среда. Клостридии снижают уровень кислорода в толстом кишечнике, продуцируя бутират, который активирует сигнальный путь PPAR-γ и поддерживает гипоксию эпителия. Уничтожение клостридий с помощью стрептомицина увеличивает оксигенацию эпителия; искусственная активация PPAR-γ на этом фоне приводила к снижению уровня кислорода в кишке. Кроме того, разрастанию кандид препятствует поглощающая кислород E. coli. Таким образом, кислород служит фактором, необходимым для разрастания кандид в кишечнике после лечения антибиотиками.

Биомедицина

8. Как сообщается в исследовании, вышедшем в Science Translational Medicine, повышенный риск возрастной дегенерации сетчатки глаза связан с редкими вариантами гена IRAK3. Белковый продукт этого гена, IRAK-M, ингибирует комплекс, известный как миддосома (myddosome). Миддосома необходима для передачи сигналов через толл-подобные рецепторы и IL-1R. IRAK-M, кроме того, служит ключевым иммунорегулятором пигментного эпителия сетчатки, и снижение количества этого белка ассоциировано со старением. Повышенная экспрессия IRAK-M, напротив, защищает клетки пигментного эпителия от окислительного стресса и иммунных факторов. Введение в сетчатку мышей аденоассоциированного вируса, кодирующего человеческий IRAK3, препятствовало разрушению сетчатки, связанному с возрастом или воздействием света.

Подробнее — на PCR.NEWS 

Онкология

9. Развитие опухоли сопровождается фиброзом — процессом, при котором вокруг накапливается излишек внеклеточного матрикса. Как показали ученые из США, ассоциированные с опухолью макрофаги в уплотненной фиброзной микросреде опухоли начинают секретировать коллаген под действием TGFβ. В результате создается среда, в которой активность цитотоксических CD8⁺ T-клеток снижена. Дело в том, что продуцирующие коллаген макрофаги поглощают аргинин из окружающей среды, вырабатывают пролин и секретируют орнитин — эти метаболиты подавляют активность CD8⁺ T-клеток при раке молочной железы. Таким образом, фиброз опухоли защищает ее от действия иммунной системы не только чисто механически, но и угнетая CD8⁺ T-клетки на уровне метаболизма.

Молекулярная биология

10. Поддержание длины теломер обеспечивается теломеразой, которая удлиняет теломерные повторы, а именно их G-обогащенную цепь. Бреши в C-обогащенной цепи застраивает ДНК-полимераза α/праймаза (Polα/праймаза). На теломерах она связана с комплексом Ctc1/Stn1/Ten1 (CST), который взаимодействует с одноцепочечной ДНК. Авторы работы, опубликованной в Cell, с помощью криоэлектронной микроскопии на структурном уровне исследовали взаимодействие CST с шелтериновым димером POT1/TTP1 и показали, что CST привлекается к теломерам POT1. Фосфорилированный POT1 удерживает Polα/праймазу в аутоингибированной, подавленной форме, пока теломераза достраивает теломерные повторы, а дефосфорилирование POT1, по-видимому, переводит Polα/праймазу в активную форму.

Гематология

11. Авторы исследования, опубликованного в Nature, показали, что за самообновление гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) отвечает белок MYCT1. Он контролирует эндоцитоз в ГСК и их взаимодействие с факторами окружающей среды. MYCT1 экспрессируется только в недифференцированных ГСК и гемопоэтических стволовых клетках-предшественниках (ГСКП), а также в эндотелиальных клетках, однако при культивировании ГСК уровень его экспрессии падает. При нокауте MYCT1 человеческие ГСКП из пуповинной крови и крови зародышевой печени не приживались и не размножались в культуре, а восстановление экспрессии MYCT1 позволяла выращивать эти клетки в культуре. На молекулярном уровне MYCT1 поддерживает в ГСК факторы стволовости, а именно экспрессию фактора ETS и сниженную активность митохондрий. Особенно велика роль MYCT1 в регуляции эндоцитоза в ГСКП.

Иммунология

12. Швейцарские ученые показали, что форма ядра T-клеток, а именно наличие или отсутствие инвагинаций, определяет судьбу этих клеток. Результаты исследования представлены в Science. Используя визуализацию единичных клеток и машинное обучение, авторы работы установили, что у части T-клеток ядро имеет заметные инвагинации, в которых концентрируются органеллы. Количество таких клеток различалось между популяциями T-клеток на разных стадиях развития. Наивные T-клетки, имеющие ядро с инвагинациями, после стимуляции антигеном дифференцировались преимущественно в цитотоксические T-клетки, а в отсутствие инвагинаций ядра — в T-клетки памяти.

13. Ученые из США исследовали, как три варианта комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF — cBAF, ncBAF и PBAF — регулируют ответ макрофага на бактериальный эндотоксин (липид A). Результаты исследования представлены в журнале Immunity. После стимуляции все три варианта SWI/SNF меняли свою локализацию в соответствии с перестройками хроматина. Совместное связывание всех трех факторов было ассоциировано с de novo открытием участка хроматина и последующей активацией энхансера. Связывание ncBAF и PBAF по отдельности, напротив, было связано с активацией и репрессией активных энхансеров соответственно. В ответ на стимуляцию эндотоксином cBAF принимал участие в активации ассоциированных с воспалением генов, а ncBAF — интерферон-стимулирующих. Таким образом, SWI/SNF можно рассматривать как еще один регулятор врожденного иммунитета.

Эмбриология

14. Рыба нотобранх Фурцера (Nothobranchius furzeri) живет в сезонных водоемах и на время засухи переходит в состояние полного покоя, или диапаузы. Ученые из США, опубликовавшие работу в Science, исследовали эмбриогенез нотобранха и показали, что он разительно отличается от эмбриогенеза большинства рыб. Оказалось, что у этой рыбы бластомеры «расползаются» по желтку, агрегируются и формируют ось тела развивающегося зародыша, не полагаясь на материнскую детерминанту — белок Huluwa. Агрегация и формирование оси находятся под контролем двух сигнальных путей — Nodal и β-катенин. Благодаря такому необычному пути развития нотобранх переносит засуху.