Противоопухолевая вакцина из дендритных клеток и другие новости недели

Онкология и фундаментальные исследования

1. Ученые показали, что нокаут гена, кодирующего негативный регулятор иммунного ответа Reg-1, усиливает противоопухолевую активность B7-H3-CAR-T-клеток. В мышиных моделях остеосаркомы модифицированные клетки не только эффективнее подавляли опухоль, но и изменяли ее микроокружение: увеличивалось количество NK-клеток и T-клеток, продуцирующих интерферон-γ, и снижалось количество иммуносупрессорных миелоидных клеток. Эффект удалось воспроизвести и на человеческих B7-H3-CAR-T-клетках. В ортотопической модели они вызывали регрессию опухолей и предотвращали появление метастазов в легких. На основании полученных результатов авторы планируют раннее клиническое исследование такой терапии сарком. 

2. Исследователи разработали платформу для создания противоопухолевых вакцин на основе дендритных клеток, полученных из так называемых универсальных индуцированных человеческих плюрипотентных стволовых клеток. Из исходных клеток удалили гены, необходимые для экспрессии собственных MHC I и II, а затем внедрили в полученные дендритные клетки комплексы MHC с антигенами из мембран опухолевых клеток пациента. Такие снабженные опухолевыми антигенами клетки активировали специфические CD8⁺ Т-лимфоциты и усиливали их способность уничтожать опухоль. Дополнительное удаление PD-L1 и PD-L2 еще больше усилило этот эффект. Подход оказался эффективен в экспериментах с антигенами клеток острого миелоидного лейкоза и рака яичника, а также в экспериментах in vivo на гуманизированной мышиной модели.

3. Ученые оценили влияние случайного облучения тимуса при радиотерапии немелкоклеточного рака легкого. В исследование вошли 1107 пациентов из трех независимых когорт, получавших химиолучевую терапию с иммунотерапией дурвалумабом или без нее. Более высокая средняя доза облучения тимуса была независимо ассоциирована с повышенным риском отдаленных метастазов и смерти, причем наиболее выраженной эта связь была для тех пациентов, у которых функция тимуса на момент начала лечения не была нарушена. Авторы полагают, что протоколы лучевой терапии можно оптимизировать так, чтобы уменьшить облучение тимуса без уменьшения покрытия опухоли и увеличения лучевой нагрузки на другие органы. 

4. Одно из долгосрочных осложнений химиотерапии — когнитивные нарушения, в том числе ухудшение памяти. При этом стандартные тесты для оценки памяти могут не отражать аспекты, значимые для повседневной жизни. Ученые сравнили разные методы оценки памяти у женщин, прошедших лечение от рака молочной железы. В стандартном тесте, где требовалось запоминать пары слов, результаты пациенток не отличались от контрольной группы. Однако при использовании задания, основанного на запоминании связного рассказа и лучше отражающего ситуации из обычной жизни, они воспроизводили меньше деталей. Авторы предлагают расширить когнитивное тестирование за счет методик, более приближенных к реальным когнитивным задачам.

5. Аспирация и биопсия костного мозга является золотым стандартом для стадирования заболевания при рабдомиосаркоме — злокачественной опухоли мышечной ткани. Ученые оценили, можно ли отказаться от рутинного инвазивного метода в пользу позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой. В исследование включили 301 пациента с первичной опухолью, копящей радиофармпрепарат и видимой с помощью ПЭТ. Комбинация ПЭТ и морфологического исследования костного мозга позволила выявить метастазы у 54 пациентов, только ПЭТ — у 24, а только морфологическое исследование – у 1. Чувствительность ПЭТ составила 98%, специфичность – 90%, а негативная прогностическая ценность – 100%. Авторы считают, что при отсутствии в костном мозге ПЭТ-позитивных очагов от инвазивного исследования можно отказаться. 

6. Авторы статьи в Nature Communications выяснили, почему для диффузной срединной глиомы (подтипа опухоли, развивающегося в стволе мозга, мосту и таламусах), характерна мутация гистона H3.3 K27M — этим она отличается от других глиом. У мышей мутация K27M в гистоне H3.3 подавляла созревание олигодендроцитов и поддерживала пролиферацию их клеток-предшественников (OPC), причем эффект был наиболее выражен в мосту и других срединных структурах мозга. В норме OPC ствола мозга делятся медленнее и дифференцируются позже, чем аналогичные клетки конечного мозга; мутация K27M избирательно усиливала их пролиферацию. По мнению авторов, региональные различия в биологии олигодендроцитов создают «окно» для развития опухоли в этой локализации.

7. Обнаружен механизм, объясняющий кахексию — выраженную потерю мышечной и костной ткани — при колоректальном раке. Опухолевые клетки способны секретировать белок FGF21, который стимулирует выработку IGFBP1 гепатоцитами (его уровень повышен у пациентов с колоректальным раком и в нескольких мышиных моделях). IGFBP1 блокирует действие белков инсулиноподобного фактора роста IGF1 и IGF2, усиливая образование остеокластов и резорбцию костной ткани и вызывая атрофию мышечных клеток. У мышей с нокаутом IGFBP1 кахексия была мене выраженной, аналогичный эффект имел нокаут FGF21. По мнению авторов, IGFBP1 может служить как биомаркером опухолевой прогрессии и усугубления кахексии, так и потенциальной мишенью для терапии, направленной на поддержание скелетно-мышечной системы.

Нейронауки

8. Авторы статьи в Science Signaling описали новый механизм поддержания хронической нейропатической боли. Эксперименты проводили на крысах. После повреждения периферического нерва киназа BRAF, известная своей ролью в онкогенезе, перемещалась из нейронов спинальных ганглиев к сенсорным синапсам, где активировала сигнальный путь MEK–ERK, а также усиливала фосфорилирование NMDA-рецепторов и их накопление в синапсах. Удаление BRAF из сенсорных нейронов мышей заметно ослабляло и сокращало болевую гиперчувствительность после повреждения нерва. Ингибиторы BRAF и MEK также уменьшали гиперчувствительность у животных. Результаты указывают на возможность расширения показаний к применению этих препаратов и их использования не только в онкологии, но и для лечения нейропатической боли. 

9. Ученые  из Канады, США и Великобритании исследовали изменения белого вещества мозга, связанные с индивидуальной скоростью возрастного снижения когнитивных способностей. У людей с более выраженными нарушениями обнаружили уменьшение диаметра миелинизированных аксонов, аномальное утолщение миелиновых оболочек и большее количество олигодендроцитов со снижением активности NRF2. NRF2 — регулятор клеточного ответа на стресс, связанным с процессами аутофагии, антиоксидантного ответа, пролиферации и дифференцировки; в олигодендроцитах этот белок отвечает за поддержание миелиновой оболочки. У мышей специфический нокаут NRF2 в олигодендроцитах приводил к формированию аналогичных изменений миелина и аксонов и ухудшал динамику обучения с возрастом. Авторы рассматривают NRF2 в олигодендроцитах как потенциальную мишень для сохранения когнитивных функций при старении.

10. Авторы статьи в Science составили карту взаимодействий белков — продуктов 100 генов, ассоциированных с высоким риском расстройств аутистического спектра, и проанализировали влияние 54 выявленных у пациентов мутаций. Всего они обнаружили более 1800 белок-белковых взаимодействий, 87% из которых ранее не были описаны. Оказалось, что белки, кодируемые многими из исследованных генов, включаются в общие белковые комплексы, задействованные в нейрогенезе. В частности, разные некоторые варианты FOXP1 хуже взаимодействуют с FOXP4, что в органоидных моделях приводило к преждевременному созреванию корковых нейронов и изменению их активности, а делеция FOXP4 устраняла эти нарушения. Иные механизмы белок-белковых взаимодействий при нейрогенезе требуют дальнейшего изучения.

11. Ученые из США разработали наночастицы TN-PTBP1, которые проникают через гематоэнцефалический барьер и доставляют в астроциты антитела к белку PTBP1, вызывая его деградацию. Снижение уровня PTBP1 запускало превращение астроцитов в функциональные нейроны как в культуре клеток, так и в органоидах человеческого мозга. У мышей с моделью болезни Альцгеймера препарат увеличивал количество новых и зрелых нейронов в гиппокампе. После лечения животные также лучше справлялись с тестами на обучение и пространственную память и демонстрировали результаты, близкие к таковым у здоровых мышей.

12. Авторы статьи в BMJ Neurology Open оценили долгосрочные последствия постиктального психоза — транзиторного расстройства, возникающего после судорожного припадка. В ретроспективное исследование включили 1275 пациентов с вероятным постиктальным психозом и столько же сопоставимых пациентов с эпилепсией без него. В течение пяти лет риск последующего психотического расстройства в первой группе оказался более чем в 10 раз выше (отношение рисков HR 10,78). Авторы считают постиктальный психоз возможным маркером долгосрочного психиатрического риска и подчеркивают необходимость наблюдения за такими пациентами.

Кардиология

13. Известно, что мужской пол и более высокий уровень тестостерона ассоциированы с более выраженным нейтрофильным воспалением и повреждением сердечной мышцы при инфаркте миокарда. Исследователи обнаружили связь между приемом ингибиторов 5α-редуктазы и более благоприятным течением инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у мужчин. Эти препараты, включая финастерид, уменьшают превращение тестостерона в более активный дигидротестостерон. В исследование вошли почти 10 000 шведских мужчин. Среди тех, кто принимал ингибиторы 5α-редуктазы, шанс развития тяжелых осложнений после инфаркта был на 20% ниже, чем в контрольной группе. Для андроген-депривационной терапии, применяемой в лечении рака предстательной железы, подобной связи не обнаружили. Авторы подчеркивают необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

Диагностика инфекций

14. Исследователи из США разработали инновационную платформу STREAM для ускоренной диагностики диссеминированных инфекций непосредственно по цельной крови. Метод сочетает быстрое обогащение образца бактериями с их идентификацией и определением чувствительности к антибиотикам на уровне отдельных клеток. При анализе 104 положительных посевов идентификация возбудителей совпала с результатами клинической лаборатории в 96,15% случаев, а тестирование чувствительности показало 93,9% категориального совпадения. Платформа выявляла бактерии даже при концентрации 0,1 КОЕ/мл, что существенно ниже порога чувствительности других систем, а полный цикл диагностики занимал от 6 часов 45 минут до 17 часов вместо нескольких дней, которые требуются на стандартный посев крови. Авторы считают, что внедрение такого подхода позволит уменьшить количество неблагоприятных исходов, связанных с задержками в лечении, и поможет снизить антибиотикорезистентность, возникающую в том числе из-за назначения эмпирической антибиотикотерапии.