Репродуктивные технологии сегодня: поздние роды, COVID-19 и другие вызовы

Как влияет инфекция SARS-CoV-2 на течение беременности (спойлер: отрицательно, в отличие от вакцинации), какова эффективность ЭКО в России и в мире, что делать, когда возраст первых родов в стране растет, и какие технологии снизят вероятность рождения больного ребенка.

Credit:
123rf.com

XVII Международный конгресс по репродуктивной медицине в этом году прошел онлайн, но оказался действительно международным, с участием зарубежных специалистов. Рассказываем о наиболее содержательных докладах на двух секциях конгресса: по вспомогательным репродуктивным технологиям и по влиянию COVID-19 на репродукцию человека.

COVID-19 и беременность

Об особенностях ведения беременности и родов у пациенток с COVID-19 рассказала зам. директора по научной работе НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, д.м.н., профессор Лейла Адамян. Она опиралась главным образом на опыт 15-й городской клинической больницы, которая стала ведущей клиникой Москвы по беременности и родам в период пандемии. С марта 2020 года по март 2022 года в ней приняли 1807 родов у пациенток с COVID-19. На фоне коронавирусной инфекции у женщин чаще происходили выкидыши, акушеры чаще прибегали к кесареву сечению, снижалась средняя масса новорожденных. После родов чаще отмечалась задержка регенерации эндометрия матки. У 12 из 1807 женщин была найдена РНК вируса SARS-Cov2 в грудном молоке, в то же время в вагинальном секрете РНК вируса не выявлена. Вакцинация от COVID-19 в период беременности с использованием вакцины Гам-Ковид-Вак («Спутник V») не оказывала никакого отрицательного воздействия на беременность и роды.

Говоря о влиянии COVID-19 на репродуктивное здоровье мужчин и женщин, Лейла Адамян упомянула, что вирус действует на сперматозоиды на уровне митохондрий и снижает их подвижность; 25% инфицированных женщин отмечали нарушение менструального цикла; пациенты жалуются на снижение либидо. Эти нарушения также могут наблюдаться долгое время после болезни. Вместе с тем, «ни в каком варианте мы не сталкивались с отрицательным действием вакцинации на репродуктивное здоровье», — подчеркнула Адамян.

Тему продолжила д.м.н., профессор Наталья Долгушина, акушер-гинеколог НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова. Она привела данные исследований, проведенных в этом медицинском центре. У женщин старше 35 лет инфицирование COVID-19 в среднем в пять раз снижает овариальный резерв (то есть количество яйцеклеток), соответственно, вирус влияет на успех применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). У женщин, которые перенесли COVID-19 меньше чем за 180 дней до беременности, увеличивается вероятность выкидыша. Специалисты предполагают, что основная причина — аутоиммуная; после ковида у пациенток чаще повышался уровень различных антител. После болезни в тяжелой форме изменяется липидный профиль фолликулярной жидкости, что также может стать причиной выкидыша при ВРТ.

При естественной беременности у пациенток с COVID-19 выше частота акушерских осложнений. Вопрос о вертикальной передаче вируса ребенку (через плаценту) окончательно не выяснен. По-видимому, она происходит крайне редко, в 0,1–0,2% случаев. Вместе с тем у пациенток с ковидом выше вероятность развития плацентарной дисфункции, выше риск тромбоэмболических осложнений. Недоношенные дети рождаются чаще, если женщина перенесла COVID-19 в первом триместре беременности.

Наталья Долгушина еще раз подчеркнула, что никакого отрицательного влияния различных типов вакцин на репродуктивное здоровье мужчин и женщин выявлено не было. Вакцина не влияет ни на менструальный цикл, ни на гормональный статус, ни на успех применения ВРТ. Следует рекомендовать вакцинацию от COVID-19 на этапе планирования детей. Антитела, выработанные в организме женщины, передаются через плаценту и таким образом, вакцинация матери снижает риск последующего инфицирования ребенка.

ВРТ

К вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ) относят экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и связанные с ним процедуры — витрификацию (криоконсервацию) яйцеклеток и эмбрионов, инъекцию сперматозоида в яйцеклетку (ИПСИ), преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ), при котором полученные с помощью ЭКО эмбрионы проверяют на наличие генетических аномалий, чтобы отобрать только здоровые эмбрионы для переноса в матку.

Современные показатели эффективности ЭКО привел в своем докладе Атилла Верецкеи из Института репродукции человека в Будапеште (Венгрия). Доля рождения живых новорожденных на один цикл ЭКО в мире составляет 36,4%, в США — 49,2% (это самый высокий показатель), в Евросоюзе — 31,4%. Доклад доктора Верецкеи носил интригующее название «Будущее репродуктивных технологий (ЭКО в космосе?)», но пока что космические перспективы не выглядят убедительными. Конечно, необходимо исследовать, как отсутствие гравитации и радиация влияют на репродуктивную систему, особенно при длительных космических полетах. Но задача переноса репродуктивных технологий в космос на сегодня не показалась актуальной. Хотя уже создана рабочая группа по ЭКО в космосе и разрабатываются протоколы исследований.

Если вернуться на землю, можно сопоставить показатели эффективности ЭКО в мире и в России, представленные в докладе Владислава Корсака, генерального директора Международного центра репродуктивной медицины в Санкт-Петербурге. Он сравнил статистические данные о применении ЭКО в России, собранные в отчетах РАРЧ (Российской ассоциации репродукции человека), за 1997 и 2020 годы. За это время число медицинских центров, осуществлявших ЭКО в России, увеличилось с 11 до 214; число проведенных циклов ЭКО выросло в 52 раза. В 2020 году 33,3% циклов ЭКО завершились беременностью, в 21,9% случаев беременность разрешилась живорождением (напомним, среднемировой показатель — 36,4%). Общее количество циклов ВРТ в 2020 году в России — 148 660. Развиваются криоконсервация, донорство яйцеклеток, ПГТ и ИКСИ. При применении ПГТ частота беременностей за один цикл ЭКО возрастает до 48,4%.

Владислав Корсак коснулся проблемы многоплодной беременности, которая с позиций медицины является патологией, так как организм женщины рассчитан на вынашивание одного ребенка. Многоплодная беременность нередко возникает при ЭКО, так как раньше широко применяли перенос двух-трех и даже четырех эмбрионов в матку; это повышает шансы имплантации. Но теперь стандарты меняются. В 2020 году в 65% случаев врачи переносили один эмбрион. Сейчас это не слишком влияет на успех, так как технология совершенствуется. Специалисты рассматривают тренд на перенос одного эмбриона как путь к профилактике осложнений многоплодной беременности.

Татьяна Назаренко, директор Института репродуктивной медицины НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова, отметила основную особенность, с которой сегодня сталкиваются врачи-репродуктологи: значительно более поздний репродуктивный возраст. По ее словам, возраст первых родов в российской популяции увеличился на 10 лет. Это медицинская проблема, так как вероятность беременности, даже с применением ВРТ, после 40 лет радикально снижается. Причины возрастного бесплодия — сочетание нескольких факторов. А единственный реальный путь его преодоления — предварительная криоконсервация яйцеклеток, если женщина хочет отложить рождение ребенка на потом; эту процедуру надо внедрять более широко. Криоконсервацию также можно применять для сохранения репродуктивного материала онкологических больных. Таким образом, сейчас зачастую происходит разделение двух этапов ЭКО — получения репродуктивного материала и достижения беременности.

Татьяна Назаренко подчеркнула важность дальнейшего изучения механизмов фолликуло- и оогенеза, сигнальных путей внутренних процессов в яичниках и медикаментозного влияния на них. Есть много нерешенных вопросов, касающихся раннего эмбриогенеза. Почему одни эмбрионы развиваются, а другие останавливаются в развитии? Есть гипотеза, что прекращается развитие эмбрионов низкого качества. Но сравнение частоты анеуплоидии у развившихся в бластоцисты и остановившихся эмбрионов не показало большой разницы (16% и 20,5% соответственно). В последнее время появилась гипотеза, что причины лежат в области эпигенетики, что именно метилόм отражает качество эмбриона. Нужно разобраться и еще в одном вопросе: по словам Татьяны Назаренко, когда они попробовали перенести эмбрионы на более ранней стадии (двух пронуклеусов, а не бластоцисты), частота имплантации увеличилась. Почему? Пока не ясно.

Одна из самых актуальных репродуктивных технологий — преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ). На сегодня основная его роль — предотвращение моногенных генетических заболеваний. Об этом был доклад директора НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О.Отта, профессора Игоря Когана. В популяциях европейского происхождения на 1000 рождений в 12,3 случаях ребенок имеет моногенное заболевание. Основных стратегий профилактики четыре. Первая — это тестирование будущих родителей на носительство соответствующих мутаций. К сожалению, эта медицинская услуга пока не слишком востребована. Родители приходят на тестирование почти исключительно тогда, когда в семье уже есть больной ребенок. Гораздо реже пары обращаются в случае семейного анамнеза болезни, близкородственного брака, в случае если какая-либо моногенная патология с высокой частотой распространена в этнической группе, к которой принадлежит кто-то из родителей, или просто перед планированием беременности. В Институте Отта проводят анализ на носительство мутаций шести заболеваний: муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, спинальная амиотрофия, врожденная дисфункция коры надпочечников и нейросенсорная тугоухость. По мнению Игоря Когана, тестирование на носительство мутаций моногенных заболеваний, хотя бы наиболее опасных, необходимо информационно поддерживать.

Вторая стратегия — преимплантационное генетическое тестирование на моногенные заболевания (ПГТ-М) — самый действенный способ их профилактики при ЭКО. Третья стратегия — пренатальный скрининг — требует разработки неинвазивных тестов для выявления патологии у плода. Четвертая — неонатальный скрининг, генетическое обследование новорожденных на мутации моногенных заболеваний. Игорь Коган рассказал о большом пилотном проекте по неонатальному скринингу СМА, который завершился в 2022 году в Санкт-Петербурге. При обследовании более 32 тысяч новорожденных специалисты Института Отта выявили четырех детей, больных СМА, и 692 носителей мутаций. Информация о носительстве пригодится детям в будущем, при планировании собственной семьи.

В докладе доктора Натана Треффа, который представляет компанию Genomic Prediction (США), говорилось о возможности при помощи ПГТ не только предотвращать риски моногенных заболеваний, но и снижать риски некоторых полигенных заболеваний. В США сегодня в 46% процедур ЭКО применяют ПГТ. Доктор Трефф рассказал про исследование, в котором на базе в 12 тысяч пациенток специалисты разработали шкалу оценки здоровья эмбриона и нашли предикторы полигенных заболеваний. Выявление этих предикторов в геноме эмбриона позволяет снизить относительные риски для нескольких болезней: рака груди — с 8% до 6,8%, рака простаты — с 2,6 до 2,1 %, инфаркта миокарда — c 3,8 до 2%, диабета 1 типа — c 1,2 до 0,8 %, диабета 2 типа — c 7,4 до 4,3%. Критерием отбора пациенток на такой тип ПГТ является семейный анамнез — случаи рака, диабета, и сердечно-сосудистых заболеваний в семье. Метод валидирован, и сейчас стоят задачи улучшить просвещение в этой области, расширить доступ к тестированию и снизить стоимость. Очень важно создание обширного биобанка.

Диего Марин (Genomic Prediction, США) рассказал о проблеме, которая возникает при применении ПГТ-А — преимплантационном тестировании на анеуплоидию, хромосомные нарушения. Для тестирования проводят биопсию эмбриона, исследуют несколько клеток. При этом важно, из какой части бластоцисты возьмут биопсию, потому что анеуплоидия может быть не во всех клетках, и возможна ошибка. Диего Марин объяснил, что анеуплоидия может возникнуть двумя путями. Первый путь — когда хромосомные нарушения возникают при образовании половых клеток, во время мейоза, в этом случае они будут во всех клетках эмбриона. Второй путь — когда они возникают уже в процессе деления клеток зиготы, то есть в митозе; тогда анеуплоидия затрагивает лишь часть клеток, и возникает мозаицизм эмбриона.

Ученые разрабатывают метод, позволяющий определить природу анеуплоидии. Для этого используют множественную биопсию эмбрионов и NGS секвенирование. Метод еще нуждается в валидации, сейчас авторы готовят к публикации статью с результатами анализа, которые позволяют сделать прогноз о мозаичности эмбриона. На сегодня, исходя из своих исследований, они могут утверждать, что мозаицизм в бластоцистах возникает в 2–3% случаев.   

Микробиом и репродуктивные токсиканты

Доклад профессора Ханса-Рудольфа Тиннеберга (Северо-Западный госпиталь во Франкфурте, Германия), был посвящен значению микробиоты для фертильности человека. Действительно, микробные сообщества человеческого организма, прежде всего микробиом кишечника, оказывают влияние и на репродуктивную систему. Бактерии производят метаболиты, многие из которых контролируют сигнальные пути, могут влиять на дифференциацию клеток. «Если злые бактерии преобладают над добрыми, это может приводить к разным заболеваниям», — сказал профессор Тиннеберг. Основные игроки на стороне репродуктивного здоровья — это лактобактерии, среди них пять групп, и все они важны. Было показано, что пациентки с эндометриозом по составу микробиоты кишечника отличается от здоровых — у них меньше лактобактерий и больше стафилококков, энтерококков. «Мы пока не можем сказать, что первично, развитие эндометриоза или изменение микрофлоры кишечника», — отметил докладчик. Но интересно, что некоторые кишечные бактерии продуцируют эстроген, так что связь кишечника с репродуктивной системой обеспечивается и на гормональном уровне. Дисбаланс кишечной микробиоты может вызывать «деструкцию эстроболома», то есть сдвиги в балансе эстрогена в организме.

Конечно, на фертильность влияет и вагинальная микробиота, включающая более 600 видов бактерий. У здоровой женщины в ней доминируют лактобактерии. При дисбалансе возникает бактериальный вагиноз, повышается уровень провоспалительных цитокинов. Тиннеберг подчеркнул важность современных методов анализа микробиоты, так как традиционный мазок выявляет очень небольшое число видов. На состав вагинальной микробиоты влияют курение, антибиотики, химиотерапия, избыточная гигиена — спринцевание, а также «секс-работа» — проституция. Есть и отдельный внутриматочный микробиом, который может непосредственно влиять на беременность. Тиннеберг привел несколько примеров, когда именно дисбактериоз оказывался причиной бесплодия, и его удалось преодолеть применением пробиотиков и постбиотиков (метаболитов бактерий).

Д.м.н., профессор Наталья Долгушина (НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова) в своем докладе дала обзор влияния антропогенных химических веществ на репродуктивное здоровье. По оценке ВОЗ, к репродуктивным токсикантам относят кадмий, мышьяк, ртуть, свинец, формальдегид, бенз(а)пирен. Беременные женщины названы целевой частью популяции для биомониторинга этих веществ. К этому списку добавляют бисфенол А, полициклический ароматический углеводород, содержащийся в пластмассах. ЕС запрещает использовать детские бутылочки из пластика с содержанием бисфенола А. В исследовании, проведенном в центре Кулакова, 15% территории нашей страны отнесено к неблагополучным по экологическим параметрам (с высоким и очень высоким уровнем загрязнения). Были получены данные о зависимости между содержанием свинца и кадмия в моче матери и массой тела новорожденных, между содержанием свинца в крови и исходом ЭКО, между уровнем бисфенола А в крови и риском выкидыша в первом триместре беременности. Вместе с тем воздействие антропогенных химических веществ на репродуктивное здоровье зависит и от генетических факторов — от работы генов биотрансформации ксенобиотиков.

Добавить в избранное