Роль фибробластов в эректильной дисфункции и другие новости недели

Клинические испытания

1. Тирзепатид — препарат для лечения диабета 2 типа; как и семаглутид, он относится к классу агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1, и его тоже применяют для снижения массы тела. Компания Eli Lilly провела КИ, в котором оценивалось влияние тирзепатида на кровяное давление. В исследовании участвовали люди с ИМТ выше 27, но без диабета 2 типа; средний возраст 45,5 лет, средний ИМТ 37,4 кг/м2. В течение 36 недель участники принимали препарат в дозировке 5, 10 или 15 мг или плацебо. Давление измеряли каждые полчаса в дневное время и каждый час ночью. В результате у пациентов, принимавших 5 мг тирзепатида, систолическое давление в среднем снизилось на 7,4 мм рт.ст., в группе 10 мг — на 10,6 мм рт.ст., в группе 15 мг — на 8 мм. рт.ст. Снижение было стабильным и при дневных, и при ночных измерениях. Авторы статьи в журнале Hypertension заключают, что применение тирзепатида при избыточной массе тела может иметь дополнительные преимущества, обеспечивая профилактику и лечение повышенного давления.

Об успехах препаратах этого класса в коррекции нарушений метаболизма см. в итогах 2023 года.

2. Течение COVID-19 часто осложняется острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). Ученые из США опубликовали результаты фазы 1/2 КИ терапии ОРДС инвариантными естественными киллерными Т-клетками (iNKT). Эта уникальная популяция Т-лимфоцитов способна как стимулировать клеточный иммунитет против опухолей, так и подавлять иммунный ответ при аутоиммунных заболеваниях или при реакциях отторжения аллотрансплантата. Пациентам со средним и тяжелым ОРДС на фоне COVID-19, находящимся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), вводили iNKT от здорового донора в количестве 100 млн, 300 млн и 1 млрд клеток единоразово. Большинство побочных явлений были первой или второй степени тяжести и, скорее всего, возникали из-за коронавирусной инфекции, а не из-за терапии. Из двадцати участников в течение 30 дней выжило 14 (70%). Частота развития бактериальной пневмонии была на 80% ниже у тех, кто получил миллиард клеток. Пятеро пациентов находились на экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Из них погиб один человек за 30 дней наблюдений и еще один в течение шести месяцев после лечения. Это значительно лучший исход, чем у пациентов без клеточной терапии. Терапия iNKT была признана эффективной и безопасной для лечения пациентов с ОРДС, находящихся на ИВЛ и ЭКМО.

Онкология

3. Завершена фаза 1 КИ препарата против онкогенного транскрипционного фактора MYC. В силу разных причин он считался труднодоступным для терапии, но у коллектива из Испании получилось до него добраться. OMO-103 (Omomyc) — мини-белок, который ингибирует MYC и препятствует транскрипции генов-мишеней MYC. Пациенты с разными солидными опухолями прошли несколько циклов инфузий. Через девять недель у восьми человек из 19 онкозаболевание стабилизировалось на период от 35 до 765 дней. Самый лучший результат наблюдали у пациента с аденокарциномой поджелудочной железы: объем всех очагов поражения снизился на 49%. Стоит учесть, что к моменту начала терапии OMO-103 он уже прошел три линии лечения. Побочные реакции чаще всего были легкой или средней тяжести и быстро проходили. Авторы намерены продолжать исследования нового препарата. (Подробнее на PCR.NEWS.)

4. Трастузумаб эмтанзин (T-DM1), конъюгат моноклонального антитела против HER-2-позитивных клеток и ингибитора полимеризации тубулина — первый одобренный препарат для лечения рака молочной железы. Однако его эффективность падает из-за приобретаемой резистентности. Авторы статьи в Cancer Research обнаружили, что в этом задействован белок TACC3, который стабилизирует волокна митотического веретена и облегчает митоз клетки. В опытах на мышах ученые сочетали терапию T-DM1 с ингибированием TACC3, что увеличило противоопухолевую активность препарата даже в резистентных клетках. Таким образом, комбинация препаратов может помочь пациенткам с HER-2-позитивным раком, резистентным к терапии. (Подробнее на PCR.NEWS.)

Шванновские клетки и восприятие боли

5. Считалось, что за ощущение текстуры, температуры, боли и давления отвечают только специальные рецепторы в коже, а шванновские клетки (ШК) необходимы для защиты и питания нейрона. Однако в 2019 и 2021 годах международный коллектив ученых выявил новый тип клеток — сенсорные ШК. Их возбуждение может вызывать боль или ощущение прикосновения, они экспрессируют факторы транскрипции Sox10 и Sox2 и тесно связаны с другими ноцицепторами (рецепторами боли). В новом исследовании показано, что при активации ШК светом в головной мозг мыши поступает сигнал от болевых рецепторов, но когда ШК были неактивны, передача сигнала снижалась практически вдвое. Сенсорные ШК распознают механические стимулы, но не холод или тепло. Внутри тельца Мейснера (самого чувствительного из тактильных рецепторов) тоже содержатся сенсорные ШК. Из эксперимента стало ясно, что они необходимы для восприятия сверхслабых вибраций. Авторы предполагают, что близкое расположение сенсорных ШК к поверхности кожи делает их потенциальной мишенью для лечения боли или нарушений тактильного восприятия.

Фибробласты полового члена

6. Исследование фибробластов в половом члене мышей завершила группа под руководством ученых из Каролинского института (Швеция). Известно, что за эрекцию отвечают пещеристые тела, наполняющиеся кровью при стимуляции. Но как именно это происходит? Самая большая популяция клеток в пещеристых телах — фибробласты. Оказалось, что они экспрессируют транспортер норадреналина и за счет этого способны регулировать уровень гормона. При снижении доступности норадреналина расширяются сосуды в половом члене. Эффективность наполнения кровью зависит от количества фибробластов, а на количество фибробластов влияет частота эрекций — чем чаще, тем больше клеток. Во время эрекции ингибируется сигнальная система Notch, что приводит к увеличению числа фибробластов. «На самом деле это не так уж и странно. Если вы много упражняетесь, ваше тело адаптируется. Если вы регулярно бегаете, со временем вам станет легче дышать во время бега», — объясняет руководитель исследования Кристиан Гёриц. При старении мышей количество фибробластов снижается, что может быть причиной слабой эрекции.

Бактерии

7. Американские ученые описали в Nature Structural & Molecular Biology эффекторный белок Cap5, который приводит в действие систему CBASS (cyclic oligonucleotide-based antiphage signaling system). CBASS необходима для защиты бактерии от бактериофагов, но как именно она приводит бактериальные клетки к гибели, было неизвестно. Что получили? При активации ассиметричными циклическими олигонуклеотидами Cap5 переходит из димерной формы в тетрамерную. При этом домен SAVED и нуклеазный домен HNH перестраиваются так, чтобы HNH мог разрезать ДНК бактерии и привести клетку к гибели. Самым важным открытием стало то, что CBASS можно искусственно активировать, внося в культуру циклические олигонуклеотиды. Авторы планируют проверить, насколько искусственная активация CBASS применима для других бактерий и можно ли использовать такой подход для лечения инфекций. (Подробнее на PCR.NEWS.)

Нейроны и когнитивные функции

8. Запахи помогают принимать решения? Исследователи из США провели эксперимент на мышах, чтобы понять, как реагируют на запахи клетки гиппокампа — структуры мозга, важной для формирования эмоций, принятия решений, регулировки памяти и обучения (статья на biorXiv). Мышам на время ограничили доступ к воде, а затем предлагали два запаха: гептаналь, который имеет фруктовый/цветочный запах, и минеральное масло. Когда пахло фруктами, через носик, которые мышь с зафиксированной головой могла облизывать, поступала подслащенная вода. Животные достаточно быстро научились слизывать каплю, когда пахло гептаналем, но не минеральным маслом.

Ученые исследовали у этих мышей реакцию нейронов пирамидного слоя дорсальной части зоны CA1 гиппокампа, ответственной за решение задач пространственного обучения и рабочей памяти. В частности, было известно, что так называемые клетки времени гиппокампа хранят информацию о временном порядке событий, но их роль в ассоциативном обучении была неясна. Авторы установили, что они стимулируются запахом и играют важную роль в принятии решения, слизывать каплю или нет. Нейроны активировались по-разному в зависимости от предъявленного запаха, и чем больше проводилось экспериментальных циклов, тем больше было различие — мышь увереннее предсказывала вознаграждение. При этом различались временные паттерны реакций на вознаграждаемый и невознаграждаемый стимул.

9. Ученые из Великобритании подтвердили, что при здоровом старении происходит процессы, компенсирующие возрастное снижение подвижного интеллекта. Согласно теории Раймонда Кэттелла, подвижный интеллект — это способность логически мыслить и решать новые задачи, в отличие от кристаллизовавшегося интеллекта — умения пользоваться накопленным опытом и знаниями. Людей в возрасте от 19 до 87 лет попросили пройти тест Кэттелла на подвижный интеллект и параллельно проводили функциональную МРТ. Снимки оценивал машинный алгоритм. Увеличение возраста коррелировало с активацией билатеральной коры клина (cuneus) — участка затылочной доли. Активация была выше у людей, которые лучше справлялись с заданием. Авторы напоминают, что область коры клина играет важную роль в удержании зрительного внимания, и предполагают, что пожилые участники были вынуждены чаще перемещать взгляд, например, при сборке пазла, компенсируя таким образом сниженную зрительную память. Так это или нет, им предстоит выяснить в следующих опытах с дополнительным мониторингом зрительной активности.

10. Повторные сотрясения головного мозга могут приводить к хронической травматической энцефалопатии. В восстановлении клеток мозга важную роль играет церамид C18, который вырабатывается в ответ на клеточный стресс и повреждение. В его синтезе участвует фермент CerS1. Транспортер p17 переносит этот фермент в митохондрии и индуцирует синтез церамида C18 — клеточной метки на гибель. На линии мышей с нокаутированным геном p17 авторы статьи в PNAS Nexus показали, что в отсутствии p17 митофагии не происходит. Поврежденные несколькими сотрясениями клетки продолжают функционировать и вызывают патологические симптомы. Препарат-аналог церамида C18 восстановил митофагию и улучшил когнитивные функции мышей. У людей с хронической травматической энцефалопатией снижена экспрессия p17, а значит, меньше митохондриального C18 в клетках коры головного мозга. Таким образом, система p17/C18 — нейропротекторная реакция, которую можно активировать для лечения последствий повторных сотрясений мозга.

Микробиом и беременность

11. Изменения материнского иммунитета при беременности могут быть связаны с микробиомом кишечника. К такому выводу пришли ученые из Китая, которые исследовали микробиоту кишечника, метаболиты кала, плазмы и цитокины у 30 беременных и 15 небеременных женщин. У небеременных доля Bacteroidota в общем пуле была выше, чем у беременных, а у беременных была повышена численность представителей Actinobacteriota и Proteobacteria. Изменения в метаболическом профиле у беременных женщин были в большей степени связаны с метаболизмом и секрецией желчных кислот. При этом уровень провоспалительных цитокинов был снижен. В ходе анализа ученые выявили 46 связей между бактериальным составом, метаболитами и цитокинами. Авторы предполагают, что некоторые бактерии влияют на уровень цитокинов через желчные кислоты и арахидоновую кислоту. Для подтверждения этого предположения необходимы более обширные исследования.

Ишемия головного мозга

12. Нейровоспаление — ключевой патологический процесс после ишемии головного мозга. О роли ненейрональных клеток и их взаимодействии с другими клетками в ишемизированном мозге известно очень мало. Китайские ученые картировали экспрессию генов и распределения клеток в мозге мыши после ишемии методами пространственной транскриптомики и одноклеточного секвенирования. В микроглии и макрофагах возрастала активность сигнальной системы галектин-9 (иммунорегулятор)/CD44 (поверхностный гликопротеин). Галектин улучшал функциональное восстановление у мышей с инсультом, а нокдаун CD44 уменьшал положительные эффекты. Авторы называют галектиновый сигнальный путь возможной терапевтической мишенью лечения последствий инсульта и планируют продолжать работу в этом направлении.

Склероз

13. Системный склероз — аутоиммунное заболевание, при котором в соединительных тканях и внутренних органах развивается фиброз. Молекулярные причины болезни все еще неизвестен. Группа под руководством ученых из Центра интегративной медицины RIKEN провела полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) локусов риска системного склероза в японской популяции. При сопоставлении геномов 1428 больных и 112599 здоровых людей выявили новые аллели риска AHNAK2-PLD4, TNFAIP3 и FCGR/FCRL. В европейской популяции ранее был выявлен ген риска IRF8 (регуляторный фактор интерферона 8), участвующий в развитии В-клеток, дендритных клеток, макрофагов и естественных киллеров. У японцев мутации в этом гене тоже могут быть причиной системного склероза. Дополнительный GWAS с европейскими геномами выявил еще 30 значимых локусов, три из которых не были описаны ранее. Все новые аллели риска связаны с функцией иммунных клеток.

Клеточные технологии

14. Ученые из Японии создали органоид плаценты.Для этого они использовали человеческие стволовые клетки трофобласта из якорных ворсин хориона. В итоге у них получились сфероиды с наружным слоем из синцитиотрофобласта, который играет роль барьера. Также авторы вырастили модель барьера из синцитиотрофобласта в виде колонии. Они надеются, что такие клеточные модели упростят исследования транспорта и токсичности веществ, поступающих через плаценту от матери к плоду.