Витамины группы В для борьбы с болезнью Гентингтона и другие новости недели

Диагностика

1.Итальянские и британские ученые составили метаболомный профиль, по которому можно отличить пациентов с фибромиалгией и электромагнитной гиперчувствительностью от пациентов без фибромиалгии. При помощи ГХ/МС и статистического анализа авторы сравнили содержание метаболитов в плазме крови 31 пациента с фибромиалгией и 23 контрольных индивида.

В крови пациентов с заболеванием обнаружили повышенные концентрации 19 метаболитов, участвующих главным образом в защите от окислительного стресса, развитии хронической боли и метаболизме мышц. По словам авторов, результаты новой работы дополняют данные, полученные ранее на той же группе пациентов с помощью ЯМР-спектроскопии, и расширяют понимание патофизиологических механизмов фибромиалгии с электромагнитной гиперчувствительностью.

2. Исследователи из Университетов Мичигана и Сорбонна проверили, могут ли привычные биомаркеры крови, такие как АСТ, АЛТ, КФК, ЛДГ, быть информативными при мониторинге миокардита, вызванного ингибиторами контрольных точек иммунитета. Они проанализировали эти показатели у 2 600 людей, получивших хотя бы одну дозу ингибиторов. У 27 из них был диагностирован миокардит. При постановке диагноза у большинства пациентов с миокардитом уровни АЛТ, АСТ, КФК и ЛДГ были повышены. Результаты подтвердили на независимой группе из 30 пациентов с миокардитом, вызванным приемом ингибиторов. У 95% индивидов с миокардитом были повышены уровни как минимум трех биомаркеров из четырех по сравнению с 5% пациентов без миокардита.

Согласно статистическому анализу, только КФК ассоциировался с миокардитом и смертью от любой причины. По мнению авторов работы, рост содержания АСТ, АЛТ, ЛДГ и особенно КФК в крови пациента, проходящего лечение ингибиторами контрольных точек иммунитета, должно быть поводом к дальнейшему обследованию на миокардит.

3. Журнал Cell Systems опубликовал сразу две статьи, посвященные генной сигнатуре, определяющей ответ клеток хозяина на COVID-19. По словам авторов, это может улучшить диагностику и позволит начать лечение на ранних этапах инфекции.

В первой работе ученые проанализировали литературу о транскрипционном ответе клеток хозяина на широкий круг бактериальных, грибковых и вирусных инфекций и составили сигнатуры, которые определяли патогены даже в случае бессимптомного и хронического течения болезни. Дальнейший анализ показал, что многие из них демонстрируют высокую перекрестную реактивность, то есть реагируют на нецелевые инфекции. Тогда ученые определили свойства сигнатур, обеспечивающие компромисс между их предсказательной силой и кросс-реактивностью. Результатом работы стал алгоритм для разработки генных сигнатур, которые можно использовать в клинике.

4. Во второй работе авторы применили алгоритм к данным об изменении экспрессии генов в клетках крови пациентов с COVID-19 и составили 11-генную сигнатуру для выявления инфекции. Ее эффективность и отсутствие перекрестной реактивности подтвердили на публично доступных данных по другим инфекциям. Ученые также продемонстрировали структуру сигнатуры: активность генов плазмобластов обеспечивала обнаружение коронавируса, а экспрессия генов Т-клеток ограничивала ответ на остальные патогены. Данные о сигнатуре доступны онлайн, что должно, по мнению авторов, сделать возможным обнаружение высокоспецифичных признаков заболевания.

Терапия

5. Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско вместе с коллегами из других научных центров США сообщили о результатах фазы 1-2 клинических испытаний лентивирусной терапии тяжелого комбинированного иммунодефицита с мутацией в гене Dclre1c. Ген кодирует белок репарации ДНК Artemis, который необходим для реорганизации рецепторов Т- и В-лимфоцитов. Ученые перелили 10 младенцам с иммунодефицитом кровь с их собственными стволовыми CD34+ клетками, трансдуцированными лентивирусным вектором с нормальным Dclre1c. Затем за ними наблюдали более двух лет.

У всех детей через 6–16 недель после процедуры стволовые клетки, несущие вектор с геном, дифференцировались в лимфоциты. У четырех малышей Т-клеточный иммунитет восстановился к 12 месяцам, В-клеточный иммунитет — к 24-м, что позволило прекратить введение IgG и иммунизировать их стандартными детскими прививками. Аутоиммунная гемолитическая анемия развилась у четырех детей через 4–11 месяцев после переливания, однако завершилась после восстановления Т-клеточного иммунитета. Как отметили ученые и родственники детей, состояние малышей улучшилось после терапии, что сделало возможным отказ от лекарств и возвращение к нормальной жизни.

6. Израильские ученые использовали аутологичные стволовые клетки крови для лечения детей с крупномасштабными делециями в митохондриальной ДНК (мтДНК). Это врожденные отклонения, приводящие к нарушениям в работе множества систем организма вскоре после рождения (синдром Пирсона) или позже (синдром Кернса — Сейра).

В исследовании приняли участие четыре пациента с синдромом Пирсона и два пациента с синдромом Кернса — Сейра. Ученые внедрили здоровые митохондрии, полученные от матерей, в стволовые СD34+ клетки пациентов, а затем вернули клетки в организм.

До лечения у всех участников было зафиксировано мультисистемное заболевание с неврологической, эндокринной или почечной недостаточностью. Пересадка митохондрий снизила гетероплазмию (генетическую разнородность митохондрий), а также повысила содержание АТФ в моноцитах периферической крови. Эти изменения сопровождались увеличением массы тела у пяти из шести пациентов, которые до лечения страдали от нехватки веса, и приростом мышечной силы и выносливости у двух человек. Таким образом, результаты проведенной работы свидетельствуют о необходимости клинических испытаний пересадки митохондрий для лечения пациентов с мутациями мтДНК.

Метаболизм

7. Международный коллектив, возглавляемый исследователями из Великобритании, изучил механизмы регуляции альтернативного сплайсинга и их влияние на работу клеток печени. В качестве ключевого звена этих процессов в гепатоцитах мыши авторы выделили фактор RBFOX2. При помощи УФ-сшивки и иммунопреципитации с улучшенным разрешением по отдельным нуклеотидам ученые установили, что RBFOX2 контролирует сплайсинг в кластере генов, задействованных в обмене холестерина, в частности, Scarb1, Pla2g6 и других.

Вызванное диетой ожирение у мышей сопровождалось подавлением функции RBFOX2 и изменением липидного гомеостаза в клетках печени. Исследователи показали, что нормализовать обмен липидов в печени можно, восстановив активность сети генов, регулируемой RBFOX2. Так, модуляция сплайсинга Scarb1 обращала накопление липотоксичных соединений в гепатоцитах мышей с дефицитом RBFOX2 и снижала воспаление в печени при ожирении. Результаты работы говорят о потенциале изоформоспецифической РНК-терапии для лечения заболеваний, связанных с метаболизмом.

Онкология

8. Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско создали атлас преобразования клеток глиобластомы под действием терапии. Для этого они проанализировали ядерную РНК, открытый хроматин и пространственные характеристики транскриптома и протеома на уровне единичных клеток в 86 парных образцах опухоли (первичная опухоль — рецидив), полученных от пациентов с глиобластомой.

Оказалось, что вновь появившиеся раковые клетки приобретали мезенхимальные черты под действием локальных (паракринных) молекулярных сигналов из микроокружения опухоли. Изменение клеточного фенотипа опосредовал белок-активатор 1 (АР-1). Затем ученые идентифицировали сети молекулярных сигналов между клетками глиобластомы, нейроглией и иммунными клетками. Эти сигналы поддерживали жизнеспособность опухоли и были предложены авторами работы в качестве потенциальных мишеней для терапии.

Нейродегенеративные заболевания

9. Исследователи из Калифорнийского и Чилийского университетов заметили у возрастных особей дегу (Octodon degus) патологические изменения в нервной ткани и поведении, схожие с таковыми у людей с болезнью Альцгеймера (БА). Лабораторная колония грызунов состояла из потомков диких дегу. По сравнению с предыдущими исследованиями, в новом сделали ставку на аутбредных животных.

Ученые оценили роющее поведение животных, связанное с активностью гиппокампа и префронтальной коры, а также провели гистологический анализ тканей мозга. С возрастом дегу хуже справлялись с тестом на роющее поведение. Одновременно с этим в их мозге зафиксировали снижение числа нейронов, признаки воспаления, а также отложение амилоидных бляшек и тау-белка в гиппокампе, коре и проводящих путях. Авторы заключили, что аутбредные дегу являются перспективной естественной моделью БА. (Подробнее — на PCR.NEWS.)

10. Команда под руководством ученых из Калифорнийского университета в Ирвайне установила, что дефицит созревания олигодендроцитов при болезни Гентингтона (БГ) у мышей можно компенсировать добавкой в пищу витаминов группы В. Авторы секвенировали РНК единичных ядер клеток коры и стриатума головного мозга мышей линии R6/2, моделирующих БГ, а также посмертных тканях мозга человека с БГ.

По дисрегуляции генных сигнатур в тканях мышей и человека ученые заключили, что в олигодендроцитах и их клетках-предшественниках при БГ нарушается и не до конца проходит процесс созревания. Олигодендроциты отвечают за миелинизацию нейронов, и отклонения в их развитии приводят к дефициту миелинизации. Экспрессия регуляторов созревания была тем ниже, чем больше была протяженность повторов ЦАГ в ДНК олигодендроцитов. В качестве ключевых авторы выделили гены протеинкиназы PRKCE, тиаминпирофосфокиназы ТРК1 и транспортера тиамина SLC19A2, активность которых была подавлена. Добавление в рацион мышей витаминов группы B — тиамина и биотина восстанавливало созревание олигодендроцитов и устраняло патологию нейронов.

Технологии

11. Ученые из Нью-Йоркского университета (США) предложили способ улучшить эффективность нейропротезов, в частности, восстанавливающих слух кохлеарных имплантатов. Успешность использования таких устройств может зависеть от нейропластичности коры, которая определяется медиаторами, например, норадреналином, вырабатываемым клетками голубого пятна в стволе головного мозга.

Ученые лишили крыс слуха, а затем снабдили их 8-канальными кохлеарными имплантатами и обучили акустической задаче с вознаграждением за верное выполнение. Скорость обучения сильно варьировала среди грызунов. Однако оптогенетическая активация клеток голубого пятна сгладила различия между крысами, повысив быстроту обучения и точность выполнения задания, что сопровождалось изменением в активности нейронов коры. Голубое пятно — это регион мозга, синтезирующий норадреналин и вовлеченный в нейропластичность. Авторы работы отметили, что полученные данные могут быть важны для понимания работы кохлеарных имплантатов у людей.

Онтогенез

12. Исследователи из Кёльнского университета (Германия) показали, что повреждение ДНК под действием радиации передается потомству от отцов. Так, у выбранной в качестве объекта нематоды Caenorhabditis elegans потомство облученных самцов демонстрировало разные формы нестабильности генома, включая фрагментацию ДНК, хромосомные перестройки и анеуплоидию, которая сопровождалась летальным исходом для зародышей.

Ученые установили, что дефицит гистона HIS-24, гомологичного человеческому H1, или белка гетерохроматина HPL-1 препятствует гибели эмбрионов, вызванной наследованием поврежденной отцовской ДНК. При отсутствии HIS-24 или HPL-1 сокращалось диметилирование девятого лизина в гистоне Н3, что приводило к восстановлению рекомбинационной репарации ДНК у потомства облученных самцов. По мнению авторов, полученные результаты раскрывают основы последствий облучения радиацией отцов в отношении здоровья потомства, которые могут привести к врожденным нарушениям и раку, в том числе и у людей.

13. Ученые из США, Финляндии и Израиля проследили за развитием микробиомов и метаболомов женщин и их детей в период от последних месяцев беременности до 1 года с момента рождения. Они проанализировали мультиомные данные, полученные для группы из 70 пар мать-младенец. Оказалось, что кишечный микробиом ребенка развивается под влиянием бактерий матери и их мобильных генетических элементов (МГЭ), которые несут гены, связанные с адаптацией к питанию. Геном вирусов, встроенный в ДНК бактерий, способствовал обмену МГЭ.

Метаболомы кишечника младенцев были менее разнообразны, чем материнские, но содержали более 2,5 тысяч уникальных продуктов обмена и ассоциации микроб-метаболит, которых не обнаружили у мам. Кроме того, метаболомы и уровни цитокинов в сыворотке крови младенцев, получавших питательную смесь, отличались от таковых у малышей на грудном вскармливании. По мнению авторов работы, проведенный анализ расширяет представление о формировании микробиома кишечника матери и ребенка, а также понимание обменных процессов, протекающих на поздних сроках беременности и после родов.

Эволюция

14. Международный коллектив ученых, среди которых нобелевский лауреат Сванте Паабо и профессор Сколтеха Филипп Хайтович, описал молекулярную эволюцию сперматогенеза у млекопитающих. Исследователи проанализировали данные транскриптома единичных ядер клеток семенников у 10 видов млекопитающих: сумчатых, однопроходных и плацентарных, в том числе приматов, а также одного вида птиц (в качестве параллельной эволюционной ветви).

Ученые выяснили, что быстрая эволюция семенника связана с высокой скоростью фиксации молекулярно-генетических изменений на поздних стадиях сперматогенеза. Гены, активные преимущественно в сперматогониях и клетках Сертоли, концентрировались в ходе эволюции на Х-хромосомах — Х-хромосомы были сформированы под действием мощного отбора, связанного с мужским полом. Еще одним открытием стало обнаружение мейотической инактивации половых хромосом у однопроходных млекопитающих, что указывает на развитие этого механизма уже у общего предка млекопитающих. В заключение авторы представили онлайн-ресурс для изучения биологии семенника у млекопитающих.