Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 15-21 марта (без коронавируса)

Новые бактерии с МКС, жировые стволовые клетки для лечения лучевой болезни, «плачущие» органоиды слезной железы, генетическая терапия болезни Альцгеймера, макропиноцитоз вместо аутофагии, клональный гематопоэз и нестабильный атеросклероз, фиброзы почек из-за укорочения теломер и многое другое.

Художник:
Наталья Дюкова

Генетическая терапия и геномные исследования

1. При болезни Альцгеймера и других таупатиях тау-белок образует агрегаты, которые приводят к нейродегенерации. Авторы статьи в Science Advances придумали, как можно сократить экспрессию тау-белка во взрослом мозге. Они использовали аденоассоциированные вирусы для доставки фактора транскрипции с доменами типа «цинковые пальцы», который связывается с участком гена MAPT, кодирующего тау-белок, и подавляет его экспрессию. Исследователи вводили векторы напрямую в гиппокамп мышей либо в кровь — штамм вируса проходил через гематоэнцефалический барьер и трансдуцировал клетки всех областей мозга. Через 11 месяцев после однократного введения у мышей на 50–80% сокращалось количество всех изоформ белка. Также с помощью этой системы авторы предотвратили нейродегенерацию у мышей, моделирующих болезнь Альцгеймера.

Редкие заболевания

2. В Genome Medicine вышла статья, авторы которой подвели итоги работы коллаборации системы здравоохранения и лаборатории SciLifeLab, названной GMCK-RD (Каролинский центр геномной медицины и редких заболеваний, Genomic Medicine Center Karolinska-Rare Diseases). С середины 2015 года шведские исследователи провели полногеномное секвенирование почти 4,5 тысяч человек — пациентов и их родственников с целью постановки диагноза. Они анализировали однонуклеотидные полиморфизмы, вариации числа копий, инделы и другие генетические особенности. Сорока процентам пациентов на основании этих данных поставили молекулярный диагноз. В 17 недиагностированных случаях выявили ранее не описанные варианты генов, связанные с заболеванием. Поставленные диагнозы позволили разработать персонализированную терапию, например, для пациентов с метаболическими нарушениями, редкими формами эпилепсии и первичными иммунодефицитами.

Донорские органы и некодирующие РНК

3. Аллогенная трансплантация органов и гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) может приводить к развитию реакции «трансплантат против хозяина». Американские исследователи изучили длинные некодирующие РНК (днкРНК) в Т-клетках доноров, попадающих в организм реципиента при ТГСК, с помощью РНК-секвенирования. Разница в экспрессии днкРНК возрастала при увеличении различий последовательностей главного комплекса гистосовместимости. Из них авторы статьи в Science Translational Medicine выделили неохарактеризованную днкРНК — Linc00402, специфичную для Т-клеток. Экспрессия Linc00402 также была повышена в донорских Т-клетках после трансплантации сердца. Ученые показали, что Linc00402 участвует в сигналинге, усиливая пролиферацию Т-клеток в ответ на аллогенный стимул.

Серповидноклеточная анемия и малярия

4. Британские исследователи описали молекулярно-клеточный механизм, из-за которого люди с серповидноклеточной анемией или гетерозиготы по соответствующей мутации устойчивы к малярии. С помощью проточной цитофлуориметрии и масс-спектрометрии они показали, что поверхностные белки эритроцитов измененной формы содержат N-гликаны с большим числом маннозы (Man5-9GlcNAc2). Такие гликаны возникают в результате оксидативного стресса, который характерен и для эритроцитов с неправильной формой гемоглобина, и для инфицированных плазмодием. Гликаны с высоким содержанием маннозы узнаются рецептором CD206 макрофагов, которые эффективнее фагоцитируют дефектные эритроциты, что связано с усиленным гемолизом в случае анемии. Результаты исследования, объясняющего и патогенез серповидноклеточной анемии, и устойчивость к малярии, опубликованы в журнале Nature Communications.

Старение и атеросклероз

5. Более чем у 10% людей старше 70 лет наблюдается клональный гематопоэз — состояние, при котором гематопоэтические стволовые клетки (ГСК) приобретают соматическую мутацию и пролиферативное преимущество и в крови начинает преобладать один клон клеток. Это явление на 40% повышает смертность, в том числе из-за атеросклероза. В Nature вышла статья, авторы которой проследили связь между клональным гематопоэзом и более тяжелым течением атеросклероза. У мышей с мутацией гена Jak2 в ГСК усиливалась пролиферация макрофагов в составе бляшек, что приводило к их дестабилизации — триггеру тромботических осложнений. Это происходило в том числе из-за активации AIM2 инфламмасом и синтеза провоспалительного цитокина IL-1β. При введении мышам антагониста рецептора к IL-1 — противовоспалительного препарата — пролиферация и плотность макрофагов в отложениях снизились, из-за чего повысилась стабильность бляшек.

Молекулярная биология

6. Некодирующая РНК Xist определяет инактивацию одной из двух Х-хромосом в клетках самок млекопитающих, рекрутируя репрессирующие комплексы Polycomb. В итоге инактивированная Х-хромосома (Xi) состоит из двух компактных мегадоменов. Американские исследователи изучили влияние когезинового комплекса на взаимосвязь структуры и инактивации генов Х-хромосомы. В мышиных эмбриональных стволовых клетках они проводили индуцируемый нокдаун субъединицы когезина RAD21 или белка WAPL, который отвечает за снятие когезина с ДНК: в первом случае количество комплекса снижалось, во втором повышалось. При потере когезина граница между мегадоменами Xi стирается, а при его стабилизации — нарушаются их пересечения, как и распространение Xist и Polycomb по хромосоме. Оказалось, что при изменении когезинового баланса структура активной Х-хромосомы начинает напоминать Xi. Результаты опубликованы в Molecular Cell.

Онкология

7. Многие опухоли справляются с недостатком питательных веществ с помощью аутофагии, однако монотерапии ингибиторами этого процесса были неуспешны. В Cancer Cell вышла работа, авторы которой на клетках аденокарциномы протоков поджелудочной железы показали, что при ингибировании аутофагии в клетках включается другой процесс получения нутриентов из окружающей среды — макропиноцитоз. Один из участников аутофагии — p62 — активирует транскрипционный фактор NRF2, запускающий экспрессию генов, продукты которых осуществляют макропиноцитоз. Этот фактор активируется также за счет онкогенных мутаций, гипоксии и оксидативного стресса. При одновременном ингибировании и аутофагии, и макропноцитоза трансплантированные или собственные аденокарциномы мышей регрессировали.

8. Американские исследователи изучили эволюцию плоскоклеточного рака шеи и головы у 23 пациентов. Они выполнили секвенирование экзома и РНК, иммуногистохимический анализ биопсий первичных и рецидивирующих опухолей и определили 6 генов, мутации в которых привели к возникновению неоантигенов у 4 и более пациентов (неоантигены — опухолевые антигены, распознаваемые иммунной системой). В опухолях этих пациентов наблюдалось повышенное количество инфильтрирующих опухоль CD8 Т-лимфоцитов с экспрессией генов цитотоксичности. Это было ассоциировано с более продолжительным выживанием. Таким образом, авторы подтвердили, что появление неоантигенов стимулирует иммунный ответ и контроль роста опухоли. Статья опубликована в Oncotarget.

9. Сингапурские исследователи предложили новый быстрый способ неивазивной детекции живых опухолевых клеток для ранней диагностики (например, при жидкой биопсии). Он основан на окрашивании клеток бромтимоловым синим — красителем, который меняет свой цвет в зависимости от pH. У злокачественных клеток pH, как правило, выше, чем у нормальных. Авторы статьи в APL Bioengineering определили оптимальную концентрацию красителя. Разработанный на основе машинного обучения алгоритм с точностью более 90% классифицировал разные опухолевые клеточные линии. Также авторам удалось провести классификацию клеток без использования красителя.

Стволовые клетки и органоиды

10. Американские исследователи предложили новый, более доступный для массового использования вариант терапии острой лучевой болезни при тотальном облучении тела. Они вводили облученным мышам стволовые клетки жировой ткани (МСК-ЖТ), полученные от мышей другой линии. МСК-ЖТ мигрировали в костный мозг, восстанавливали гемопоэз и повышали выживаемость опытной группы. В специальных камерах in vitro — трансвеллах — МСК-ЖТ лучше мигрировали в часть камеры, где находились клетки костного мозга облученных мышей, чем в аналогичном опыте с клетками контрольных мышей. При сокультивировании облученных клеток костного мозга и МСК-ЖТ последние выделяли факторы, которые активировали репарацию ДНК, предотвращали окислительный стресс и апоптоз. Таким образом, введение МСК-ЖТ облегчает лечение лучевой болезни. Результаты исследования опубликованы в Stem Cells Translational Medicine.

11. В журнале Cell Stem Cell вышла статья, авторы которой вырастили in vitro органоиды из клеток слезных желез мышей и человека. Морфологически и с точки зрения экспрессии генов органоиды похожи на настоящие железы. Нокаут гена Pax6 в органоидах нарушил экспрессию основных генов, обеспечивающих работу железы. Исследователи провели секвенирование РНК отдельных клеток ткани желез человека и органоидов, подтвердив, что разные компоненты слезной жидкости секретируются разными субпопуляциями клеток, а органоиды больше похожи на клетки протоков, хотя при культивировании в дифференцировочной среде начинают экспрессировать более широкий спектр генов. При добавлении разных активаторов органоиды в культуре набухали — секретировали слезы. Авторы успешно трансплантировали человеческие органоиды в железы мышей.

Фиброзы

12. Фиброз почек определяет терминальную стадию почечной недостаточности, а его развитие связывают с укорочением теломер. Исследовательская группа из Испании подтвердила эту связь на двух мышиных моделях с короткими теломерами, опубликовав результаты в журнале Nature Aging. У первой модели отсутствовала каталитическая субъединица теломеразы — фермента, удлиняющего теломеры в эмбриогенезе и в стволовых клетках взрослого организма. При введении небольшой дозы фолиевой кислоты, повреждающей почки, у таких мышей развивался фиброз. Секвенирование РНК клеток почек показало экспрессию факторов, активирующих эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), ассоциированный с фиброзом. У второй модели происходила делеция одного из компонентов шелтеринового комплекса, защищающего теломеры, в клетках почек при введении тамоксифена. У этих мышей также развивался фиброз почек.

13. Кадмий и сажа, компоненты сигаретного дыма, приводят к развитию идиопатического легочного фиброза. Исследователи из США и Бирмингема проследили взаимосвязь между этими факторами и легочным фиброзом на молекулярном и клеточном уровне. Частички сажи с адсорбированным кадмием поглощаются легочными макрофагами, которые начинают секретировать цитруллинированный виментин (Cit-Vim). Авторы статьи в Science Translational Medicine показали прямую зависимость количества Cit-Vim в биопсийном материале легких от концентрации кадмия и сажи. Cit-Vim активировал in vitro легочные фибробласты, которые в результате внедрялись в пульмосферы — трехмерные многоклеточные модели, секретировали провоспалительные факторы и белки, ассоциированные с фиброзом. Сажа и кадмий или Cit-Vim индуцировали развитие фиброза в легких мышей при введении в трахею.

Микробиология МКС

14. Группа исследователей из США и Индии нашли новый вид бактерий из семейства Methylobacterium в образцах с Международной космической станции (подробнее на PCR.news). Представители этого семейства участвуют в фиксации азота, растворении фосфатов, устойчивости к абиотическому стрессу, способствуют росту растений и останавливают развитие растительных патогенов. Образцы были собраны в ходе двух последовательных полетов с трех мест на станции (места проведения экспериментов, обеденный стол и модуля Купол) и фильтра HEPA. Авторы статьи в Frontiers in Microbiology выделили четыре штамма, один из которых принадлежал к уже описанному виду Methylorubrum rhodesianum. Они проанализировали полногеномные сиквенсы, филогенетику, метаболические процессы, охарактеризовали биохимию и пришли к заключению, что три штамма относятся к одному и тому же новому виду, который предложили назвать Methylobacterium ajmalii в честь известного индийского ученого Аджмала Хана.

Новости компаний

15. Биотехнологическая компания Grail заявила, что будет работать с компанией AccessHope, чтобы организовать доступ для пациентов и врачей к тесту на рак Galleri, который выйдет на рынок в этом году. Скрининговый тест крови Galleri, основанный на таргетном секвенировании метилирования, выявляет более 50 типов рака. Тест первоначально будет предоставляться только по назначению врача, через партнерские системы здравоохранения, медицинские практики и самозастрахованных работодателей. 

В сентябре Illumina объявила, что купит Grail за $8 млрд долларов наличными и акциями. Grail была выделена Illumina как спин-офф в 2016 году. После приобретения она будет работать как отдельное подразделение в рамках Illumina и сохранит свою команду руководителей.

Добавить в избранное

Вам будет интересно