Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 17–23 января

Антибиотики и бактерии

1. Ученые из США под руководством группы из Медицинского центра Университета Вандербильта провели клинические исследования, в ходе которых было показано, что детям с внебольничной пневмонией предпочтительнее проходить пятидневный курс антибиотиков, а не десятидневный, как рекомендовали ранее. В исследовании участвовало 380 детей различного этнического происхождения возрастом от 6 месяцев до 6 лет (средний возраст 35,7 месяцев) с диагнозом «внебольничная пневмония». Пятидневный курс антибиотиков давал тот же эффект, что и десятидневный. При этом по результатам анализа бактериального резистома в группе с пятидневным курсом реже встречалась резистентность к антибиотикам. Неадекватный клинический ответ на курс антибиотиков наблюдался менее чем у 10 % детей.

2. Сотрудники американской компании Dascena, занимающейся машинным обучением, создали алгоритмы, способные предсказать инфицирование госпитализированных пациентов клостридиями (Clostridiodes difficile) с использованием данных, собранных в первые 6 часов после госпитализации. Авторы использовали более 13 млн электронных записей из сотен больниц. Наилучшую точность продемонстрировала наименее сложная система XGBoost. В качестве факторов риска учитывали возраст, индекс массы тела, результаты анализов, в том числе лейкоцитарную формулу, пульс, этническую принадлежность, уровень гликированного гемоглобина. Также учитывалась информация о приеме антибиотиков и ингибиторов протонной помпы.

Онкология

3. В статье американских исследователей описан новый эффект лекарственного препарата ADI-PEG 20 (пегилированная аргининдеаминаза). Этот препарат в настоящее время применяется для лечения опухолей печени: он расщепляет аргинин, необходимый для роста раковых клеток. В новом исследовании показано, что он также повышает чувствительность к инсулину, нормализует уровень холестерина, уменьшает накопление жира в печени и снижает воспаление. У мышей, генетически предрасположенных к ожирению, прием ADI-PEG 20 останавливал набор веса; он также снижал вес мышей, находящихся на диете с высоким содержанием жиров и сахаров, при чем группа мышей, на которых тестировали лекарство, весила почти на 25% ниже контрольной. Исследователи обнаружили, что препарат запускает в клетках процесс аутофагии: клетки сжигают собственные клеточные отходы в качестве топлива, как и во время голодания. Ученые собираются провести клинические исследования на людях с ожирением (безопасность и эффективность ADI-PEG 20 как лекарства против рака была показана ранее).

4. Китайские исследователи опубликовали в Journal of Obstetrics and Gynaecology Research метаобзор по 24 исследованиям об ассоциации употребления кофе и рака эндометрия. В статьях было рассмотрено 9833 случая рака в выборке из 699234 человек. Учитывались данные из США, Японии, Европы и Канады. При сравнении женщин, потребляющих наибольшие и наименьшие количества кофе, отношение рисков (risk ratio, RR) составило 0,7. Анализ по отдельным субгруппам показал в том числе сильную обратную корреляцию потребления кофе и риска развития рака эндометрия у людей с высоким индексом массы тела, у курящих и у тех, кто никогда не использовал гормональную заместительную терапию. Кофе с кофеином давал более выраженное снижение риска, а вот разницы между фильтрованным и сваренным кофе не обнаружилось.

Иммунная система

5. Ученые из Японии разработали полигенную оценку рисков ревматоидного артрита, на основе данных полногеномного исследования ассоциаций (GWAS). Использовали данные о 43784 однонуклеотидных полиморфизмах (SNP), которые значительно различались в группах с тяжелым и нетяжелым прогрессированием, оцененным радиографическими методами. При помощи разработанной системы оценки удалось прогнозировать прогрессию заболевания с высокой точностью при стратификации по времени, прошедшему с момента начала заболевания, возрасту пациента и полу. Точность прогнозирования казалась выше, чем используемая ранее система только по HLA-DRB1 (Ser11), в особенности у молодых пациентов (до 20 лет). На восприимчивость к ревматоидному артриту влияют мутации в генах PADI4 и C5orf3. В статье также отмечены независимые факторы риска ревматоидного артрита — женский пол и низкий индекс массы тела (риск повышен при ИМТ<25).

6. Группа американских исследователей описала реакцию на инъекции пенициллина у людей с острой ревматической лихорадкой сердца — системного заболевания, связанного с ответом иммунной системы на антигены стрептококков.. К группе повышенного риска, согласно обширному анализу данных, относят пациентов с тяжелым митральным стенозом, аортальным стенозом и аортальной недостаточностью, со сниженной систолической дисфункцией левого желудочка. У таких пациентов повышена реакция на инъекции пенициллина, им рекомендуется назначать этот антибиотик в таблетках.

Синтетическая биология

7. Исследователи из университета штата Иллинойс в Урбана-Шампейне (США), Института Крейга Вентера вместе с коллегами из Германии построили модель минимальной клетки, сконструированной искусственно. Клетка JCVI-syn3A, созданная в Институте Крейга Вентера на основе Mycoplasma mycoides, имеет кольцевой геном размером 543 т. п. н., содержащий 493 гена, 452 из которых кодируют белки. ( Подробнее о ней на PCR.NEWS.) Новая работа — результат кропотливых исследований процессов, происходящих в минимальной клетке. Смоделировав эти процессы, авторы запустили симуляцию, чтобы проверить, ведет ли себя клетка in silico так же, как реальная. Модель, в частности, показала, что клетка использует большую часть своей энергии для переноса ионов и молекул через плазматическую мембрану, а также позволила рассчитать естественную продолжительность жизни мРНК, выявить взаимосвязь между скоростью синтеза липидов и мембранных белков и изменениями площади поверхности мембраны и объема клетки. Такая модель поможет целенаправленно изменять свойства синтетической клетки и понять фундаментальные свойства жизни.

Нейробиология

8. Канадские ученые опубликовали в Stem Cell Reports статью о восстановлении клеток предшественников нейронов в гиппокампе после удаления стареющих клеток. Стареющие клетки-предшественники нейронов, накапливающиеся с возрастом в мозгу, перестают дифференцироваться в нейроны. Исследователи показали в опытах на мышах возрастом от 6 недель до года, что инъекция препарата-сенолитика ABT-263 (известного также как экспериментальный противоопухолевый препарат Navitoclax) активировало деление клеток-предшественников нейронов и способствовало нейрогенезу. Эффект через пять дней наблюдался как у трехмесячной, так и у годовалой мыши. У животных улучшалась пространственная память, зависящая от гиппокампа. Интересно, что нейрогенез активировало и генетическое удаление стареющих клеток-предшественников. Для этого использовали специальных мышей линии P16-3MR: клетки этих мышей содержат трансген, экспрессия которого в присутствии ганцикловира приводит к смерти клеток. Когда мыши получали ганцкиловир, нейрогенез у них также повышался.

9. В Cell опубликована статья о новых функциях нейронов вентрального спинно-мозжечкового тракта (VSCT). О существовании этих нейронов известно с 1940-х годов, но авторы нового исследования впервые установили, что они играют важнейшую роль в локомоции (передвижении), отвечая за генерацию и синхронизацию мышечных сокращений, необходимых для ходьбы. Эксперименты показали, что VSCT напрямую активируются моторными нейронами. Оптогенетическая активация VSCT, но не других типов нейронов приводила к устойчивой генерации локомоторных ритмов. Эксперименты по активации и деактивации нейронов VSCT при помощи специально созданных вирусных векторов показали, что их отключение полностью прекращает передвижение, в том числе у взрослых мышей. Локомоторное поведение также оценивали по способности мышей плавать: животные с отключенными VSCT надолго зависали в воде. В итоге авторы продемонстрировали, что VSCT необходимы и достаточны для контроля двигательной активности — их активации достаточно, чтобы вызвать активность, а подавления достаточно, чтобы подавить ее. Эти результаты открывают новые направления поиска лекарств против различных нейродегенеративных заболеваний.

10. Авторы еще одной статьи в Cell составили карту интерактома (всех межбелковых взаимодействий) для тау-белка (MAPT), накопление которого вызывает нейрональную дисфункцию при болезни Альцгеймера и других таупатиях. Для экспериментов исследователи вырастили нейроны человека из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, несущих нормальный ген тау или ген с мутациями, вызывающими лобно-височную деменцию. Для исследования интерактома использовали масс-спектрометрию с количественной аффинной очисткой (AP-MS) и мечение белков, находящихся в непосредственной близости от тау в течение миллисекунд, с помощью инженерной пероксидазы аскорбиновой кислоты (APEX). Результаты показывают, что мутации, уменьшающие взаимодействие между тау-белком и митохондриальными белками, могут препятствовать выработке энергии в мозгу. Кроме того, тау-белок взаимодействует с белками, которые высвобождаются в синапсах: возможно, таким образом он распространяется в нервной ткани.

Молекулярная биология

11. Американские и китайские исследователи определили новый механизм, с помощью которого 53BP1, ключевой белок механизма репарации двунитевых разрывов ДНК, также защищает целостность ДНК, сохраняя ее структуру (подробнее на PCR.NEWS). Эта функция 53BP1 связана с неизвестной ранее формой его активности: белок накапливается в участках конденсированной ДНК и образует маленькие жидкие капли — процесс, называемый разделением фаз жидкость-жидкость (liquid-liquid phase separation, LLPS; он играет важную роль в формировании немембранных структур в ядре). Точечные скопления белка 53BP1 находятся в непосредственном контакте с центрами гетерохроматина, а нокаут 53BP1 приводит к дестабилизации гетерохроматина. По мнению авторов, их открытие поможет понять молекулярные механизмы, которые поддерживают стабильность генома в клетках человека.

12. Впервые описана патология, связанная с нарушением механизма митоза, у двух пациентов с биаллельными мутациями зародышевой линии BUB1 (серин/треонин-киназа, играющая одну из ключевых ролей в митозе). У обоих пациентов наблюдается микроцефалия и умственная отсталость. Идентифицированные мутации снижают уровень и активность киназы. Клетки обоих пациентов демонстрируют увеличенную продолжительность митоза, ошибки разделения хромосом, нарушения сборки веретена деления. Авторы установили, что мутации BUB1 вызывают нарушение развития нервной системы с характерными клиническими и клеточными фенотипами, включая аутосомно-рецессивную первичную микроцефалию, мозаичную пеструю анеуплоидию и когезинопатии.

13. Статья о первой успешной трансплантации почек генетически модифицированной свиньи живому человеку с умершим мозгом вышла в American Journal of Transplantation (подробнее на PCR.NEWS). У свиньи-донора изменено 10 генов — 4 собственных гена нокаутировано и 6 человеческих генов встроено в геном. Ученые также использовали цитометрический анализ смеси лимфоцитов донора и сыворотки крови реципиента, чтобы оценить их иммунологическую совместимость. После пересадки одна из почек через 23 минуты начала производить мочу (вторая тоже, но крайне скудно), обе почки не демонстрировала признаков отторжения в течение 77 часов, пока не закончился эксперимент. Биопсия выявили тромботическую микроангиопатию, вдобавок уровень креатинина в сыворотке крови, который в норме выводится здоровыми почками, не снижался. Причины нежелательных эффектов необходимо прояснить в дальнейших исследованиях.

Зоология

14. Авторы статьи, опубликованной в журнале Mammalian Biology, провели генетический анализ детенышей северного гладкого кита Eubalaena glacialis и сопоставили результаты с фотографиями. Генетические профили китов в базе данных включают молекулярный пол, гаплотип митохондриального контрольного региона и мультилокусный микросателлитный профиль. Раньше считалось, что если мать детеныша появляется одна в местах кормежки в первый год после его рождения, это значит, что детеныш погиб. Фотографии не позволяют надежно идентифицировать китят, поскольку их индивидуальные признаки еще не сформировались. Новое исследование показало, что детеныши китов нередко плавают отдельно от своих матерей и могут держаться рядом с другими взрослыми самками. Матерей и детенышей видели отдельно друг от друга на местах кормежки у берегов Новой Англии и Канады в 10-40% всех весенних и летних наблюдений. Четыре детеныша, считавшихся мертвыми, оказались живыми; двое из четырех отделились от матери не в 10–12 месяцев, а в 7,5–8 месяцев. Эта работа демонстрирует ценность генетического анализа для исследований видов, находящихся под угрозой исчезновения.

Молекулярная диагностика

15. Компания Oncocyte, занимающаяся диагностикой рака, заключила соглашение с Thermo Fisher Scientific о сотрудничестве и совместном маркетинге двух диагностических тестов. В рамках соглашения будут осуществлены клиническая валидация теста Oncomine Comprehensive Assay Plus от ThermoFisher и разработка DetermaIO от Oncocyte на основе системы Ion Torrent Genexus в качестве in vitro диагностики. Гаррет Хэмптон, президент отдела NGS и онкологии в Thermo Fisher, заявил, что партнерство поможет его компании предоставить доступ к геномному профилированию и другим преимуществам прецизионной медицины большему числу пациентов.