Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 6–12 июля (без коронавируса)

Бессонница при болезни Паркинсона, механизмы сборки карбоксисом, макроциклические пептиды для иммунотерапии рака, улучшение технологии CRISPR-Cas9, анализ геномов юго-западных американских индейцев и многое другое.

Художник
Наталья Дюкова

Наследственные заболевания человека

1. Наследственной недостаточностью костного мозга называют группу заболеваний, приводящих к низкой продукции клеток крови и вызывающих предрасположенность к миелодиспластическому синдрому и острому миелогенному лейкозу. Важную роль в развитии этих заболеваний играет Sp1 — фактор транскрипции, регулирующий дифференцировку клеточных линий в клетки крови. Полноэкзомное секвенирование членов семьи, страдающей наследственной недостаточностью костного мозга, выявило вариант SP1 со сдвинутой рамкой считывания, в котором нарушается структура С-концевой части, содержащей цинковые пальцы. Транскриптомный анализ крови пациентов показал, что наличие такого варианта SP1 в гетерозиготе приводит к чрезмерной активации транскрипции генов, которые регулирует Sp1. Исследование демонстрирует роль SP1 в развитии недостаточности костного мозга и объясняет механизм аутосомно-доминантного наследования этой группы заболеваний.

2. Киназа CDKL5 участвует в формировании нейронных связей. Заболевание, вызванное недостатком CDKL5 (CDKL5 deficiency disorder), — это Х-сцепленная наследственная болезнь, проявляющаяся в эпилептических припадках и задержке развития. В исследовании, опубликованном в Science Translational Medicine, было обнаружено, что CDKL5 экспрессируется в сенсорных нейронах и принимает участие в регуляции восприятия боли. Так, на мышиной модели было продемонстрировано, что делеция гена Cdkl5 в сенсорных нейронах снижает чувствительность к боли. Авторы работы предполагают, что понимание роли CDKL5 в ноцицепции позволит сделать более полным взгляд на вызываемое недостатком CDKL5 заболевание и внесет вклад в развитие терапии. (Подробнее — на PCR.news.)

3. Одной из причин наследственной потери слуха у взрослых может быть делеция в гене RIPOR2, гласит работа, опубликованная в Journal of Medical Genetics. Были проведены семейные и когортные исследования, включающие секвенирование экзомов пациентов и сопоставление данных секвенирования с фенотипическими проявлениями глухоты. Была обнаружена делеция длиной 12 нуклеотидов в гене RIPOR2, сохраняющая рамку считывания и приводящая к нарушению локализации белка RIPOR2 в рецепторах слуховой системы. При этом вариант RIPOR2 с делецией присутствовал у ряда человек, не страдавших глухотой на момент исследования. Тем не менее, авторы работы предполагают, что эта делеция может стать мишенью для генной терапии.

Онкология

4. Секвенирование РНК единичных клеток глиобластомы показало, что опухоль воспроизводит иерархическую структуру мозга. Исследователи проанализировали более 53 000 индивидуальных опухолевых клеток и сравнили их с клетками нормально развивающегося мозга плода. В случае глиобластомы три различных линии раковых клеток образовывали структуру вокруг глиальных клеток-предшественников, что соотносится со структурой нормально формирующегося мозга. Карта иерархической организации опухоли может использоваться для идентификации мишеней, специфичных для клеток-предшественников рака.

5. Одной из ключевых точек регуляции врожденного иммунитета является сигнальная ось CD47-SIRPα. Работа, опубликованная в Cell Chemical Biology, посвящена блокировке этой ключевой точки иммунитета с помощью макроциклического пептида D4-2. Авторы предполагают, что такая блокировка откроет новые возможности для иммунотерапии онкологических заболеваний. Макроциклический пептид D4-2 состоит из 15 аминокислотных остатков и способен аллостерически ингибировать взаимодействие SIRPα с CD47. Тестирование на мышиной модели показало, что сочетание D4-2 с нацеленными на опухолевые антигены антителами повышает эффективность иммунотерапии.

Исследования геномов

6. В свое время норвежский путешественник и первооткрыватель Тур Хейердал предполагал, что доисторические популяции Южной Америки могли сыграть роль в формировании населения Полинезии. Авторы опубликованной в Nature работы нашли подтверждение этому предположению. Они провели полногеномный поиск вариаций, направленный на обнаружение генетических следов коренных американцев, для 807 человек из 17 полинезийских островных популяций. Для сравнения использовались геномы коренных американцев тихоокеанского побережья. Ученые обнаружили следы контакта между полинезийцами и коренным населением Америки, который имел место около 1 200 года н. э.

7. Результаты секвенирования экзомов 6 716 индейцев юго-запада США, направленное на поиск геномных ассоциаций с различными метаболическими заболеваниями, опубликованы в AJHG. Ученые искали несинонимичные замены или мутации с предсказанной потерей функции, ассоциированные с ИМТ, диабетом 2 типа и уровнем четырех основных липидов в плазме. Исследование показало, что аллельная архитектура юго-западных американских индейцев отличается от таковой для жителей Европы или Восточной Азии. Всего было выявлено 19 ассоциаций для 11 генов, так или иначе задействованных в метаболических путях организма, причем эти ассоциации были уникальными для индейцев либо встречались в этой популяции значительно чаще, чем в других. В частности, варианты APOB (аполипопротеин В), APOE (аполипопротеин Е), PCSK9 (пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9) и TM6SF2 ассоциированы с уровнем холестерина в липопротеинах низкой плотности.

Болезнь Паркинсона

8. Одна из отличительных черт болезни Паркинсона — патологическиие бета-колебания базальных ганглиев, ассоциированные с акинезией во время бодрствования. Исследования на модельных приматах показали, что эти бета-ритмы присутствуют также в фазе глубокого сна. Для создания модели болезнь Паркинсона была индуцирована при помощи 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Развитие болезни повлияло на сон подопытных животных — у них развилась бессонница, степень выраженности которой коррелировала с интенсивностью бета-колебаний. Одновременно с увеличением интенсивности бета-ритма в фазе глубокого сна наблюдалось снижение активности медленных колебаний (0,1–2 Гц) в коре головного мозга. Кроме того, увеличение интенсивности бета-ритма в базальных ганглиях наряду с синхронизацией ритма базальных ганглиев и коры предшествовали спонтанным пробуждениям подопытных животных. Параллельно с этим высокая интенсивность бета-ритма в базальных ганглиях коррелировала с уменьшением продолжительности фазы глубокого сна и повышенной частотой пробуждений. Таким образом, бета-колебания в базальных ганглиях в фазе глубокого сна могут быть основой механизма развития бессонницы при болезни Паркинсона.

CRISPR-Cas9

9. Редактирование генома с помощью системы CRISPR-Cas9, несмотря на свою эффективность, имеет существенный недостаток в виде нецелевой активности нуклеазы Cas9. В новой работе ученые продемонстрировали, что точечные мутации в Cas9, полученной из Staphylococcus aureus (SaCas9), способны повысить точность редактирования. Так, мутантный вариант, несущий замену N260D, обладал намного более низкой нецелевой активностью, чем SaCas9 дикого типа. 260-я аминокислота располагается в домене REC3 и служит для формирования контактов между гетеродуплексом гидовой РНК-ДНК и  доменом REC3 SaCas9. Предполагается, что полученные данные могут лечь в основу дальнейшего улучшения эффективности системы CRISPR-Cas9.

Бактерии

10. Заражение сальмонеллой может приводить к реактивному артриту — аутоиммунному воспалительному заболеванию, поражающему суставы. Опыты на мышиной модели показали, что причина этого заключается в синтезе сальмонеллой Curli — амилоидного белка, продукция которого ассоциирована с повышением в организме хозяина уровня аутоантител, распознающих двухцепочечную ДНК. Авторы предполагают, что причина негативного эффекта кроется в систематической презентации Сurli клеткам иммунной системы.

11. По данным исследования, опубликованного в Cell Host&Microbe, состав кишечного микробиома младенцев сильно зависит от того, какие бактерии присутствовали в материнском молоке. Так, было подтверждено, что ряд бактерий, в том числе различные виды стрептококков и Veillonella dispar, встречаются одновременно в молоке матери и в стуле ее грудного ребенка. В целом, состав кишечной микробиоты зависит от продолжительности грудного вскармливания, но не от его типа (непосредственное грудное вскармливание или кормление сцеженным молоком).

Молекулярные механизмы

12. Карбоксисомы представляют собой немембранные органеллы, содержащие ферменты Рубиско и карбоангидразу вместе с окружающими их структурными белками и участвующие в фиксации углерода. Опубликованное в PNAS исследование посвящено процессам сборки этого белкового комплекса. Исследование проводилось на модельной цианобактерии Synechococcus elongatus с использованием криоэлектронной микроскопии. Было показано, что важную роль в формировании карбоксисом играет фактор сборки Raf1. Отсутствие этого фактора нарушает сборку канонических карбоксисом — вместо них формируются небольшие промежуточные структуры нерегулярного строения. Цианобактерии с такими карбоксисомами имели сниженное количество Рубиско, менее эффективно фиксировали СО2 и хуже росли.

13. Опубликованное в Cell Metabolism исследование посвящено одному из механизмов регуляции потребления углеводов. Фактор роста фибробластов 21 (FGF21) — это гормон, продуцируемый печенью и участвующий в регуляции метаболизма. FGF21 синтезируется в ответ на дисбаланс поступающих питательных веществ и снижает потребление сахара за счет уменьшения предпочтительности сладкого. Авторы исследования выяснили, что мишенями FGF21 служат глутаматергические нейроны, расположенные в гипоталамусе. FGF21 напрямую воздействует на клетки вентромедиального гипоталамуса, специфично регулируя потребление сахарозы, при этом влияния на потребление непитательных сладких продуктов и массу тела выявлено не было.

14. На этой неделе в Science Signaling вышло исследование, согласно которому оверэкспрессия внеклеточной протеазы BMP-1, в норме модифицирующей компоненты внеклеточного матрикса, приводит к расщеплению тромбоспондина-1 (TSP-1). Фрагменты TSP-1 при этом высвобождаются из матрикса, что ослабляет клеточную адгезию и стимулирует активацию TGF-β — цитокина, контролирующего пролиферацию, дифференцировку и другие функции клеток. В опытах на клеточных линиях было показано, что при расщеплении TSP-1 высвобождается С-концевой домен этого белка, что нарушает взаимодействие TSP-1 с гепарансульфат-протеогликанами. Кроме того, именно высвобождение С-концевого домена TSP-1 обуславливало активацию сигнального пути TGF-β.

Эмбриогенез человека

15. Опубликованные в Genome Research данные могут оказаться важными для принятия решений при ЭКО: секвенирование РНК единичных клеток человеческих эмбрионов показало, что анеуплоидия на ранней стадии эмбрионального развития может быть вариантом нормы. Согласно данным секвенирования 74 человеческих эмбрионов на стадии от морулы до бластоцисты, мозаичная анеуплоидия (хотя бы одна клетка с анеуплоидией на эмбрион) присутствует у 80% эмбрионов. В таких анеуплоидных клетках наблюдалась активация генов иммунного ответа и снижение экспрессии тех генов, продукты которых регулируют пролиферацию и клеточный метаболизм. Такая картина аналогична той, что наблюдается при стрессовой реакции клетки. Авторы работы полагают, что мозаичная анеуплоидия на невысоком уровне ввиду своей распространенности может считаться вариантом нормального развития человеческого эмбриона на ранних стадиях.

Добавить в избранное

Вам будет интересно