Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 9–15 ноября (без коронавируса)

Биохимическое моделирование

1. Клеточный защитный механизм, который борется с проявлениями болезни Паркинсона, наконец изучен на биохимическом уровне. Белки-шапероны HSP70, обычно отвечающие за правильное свертывание белка в клетке, также способны разбирать амилоидные фибриллы — белковые агрегаты, которые образуются в клетках мозга при болезни Паркинсона и некоторых других нейродегенеративных заболеваниях. С помощью биохимических методов и ЯМР-спектроскопии ученые выяснили, что существует белок-посредник DNAJB1, который узнает концы амилоидных фибрилл и направляет к ним HSP70. Также воспроизведение процесса in vitro показало, что в нем участвует и другой белок теплового шока, HSP110. Возможно, эта информация подскажет ученым ключ к новым методам терапии нейродегенеративных заболеваний.

2. Исследователи воспроизвели синтез цистеиновых пептидов без участия рибосом на основе компонентов, доступных до возникновения жизни на Земле. Ранее считалось, что цистеин — продукт исключительно биологической эволюции, однако теперь стало известно, что цистеин можно получить из серина без участия ферментов через синтез нитрил-активированного дегидроаланина. Кроме того, ацетилцистеин, оказавшись в воде вместе с другими протеиногенными альфа-аминонитрилами, катализирует образование пептидов. Возможно, именно возникновение цистеина позволило зародиться жизни на Земле.

Молекулярная биология и диагностика

3. Обнаружен белок, способный предсказывать исход для пациентов с инсультом. Содержание белка NFL (легкие цепи нейрофиламентов) в крови у здоровых людей значительно ниже, чем у тех, кто перенес инсульт. Самый высокий уровень NFL детектируется в крови у пациентов, оставшихся вследствие инсульта функциональными инвалидами на 3–6 месяцев. Чем выше содержание этого белка в крови, тем дольше восстановление и выше вероятность смерти по любой причине. (Подробнее — на PCR.news.)

4. Метагеномное секвенирование нового поколения позволяет идентифицировать патогены в организме на основе их внеклеточной ДНК в биологических жидкостях пациентов. Эффективность mNGS-тестов (metagenomic next-generation sequencing) от компаний Illumina и Nanopore испытали на 182 образцах, полученных от 160 человек с различными острыми инфекциями. Показатели чувствительности и специфичности теста от компании Illumina составили 79% и 91% для бактерий и 91% и 89% для грибков. Чувствительность и специфичность аналогичного теста от Nanopore составили 75% и 81% для бактерий и 91% и 100% для грибков.

5. Новый алгоритм DORGE (Discovery of Oncogenes and tumor suppressoR genes using Genetic and Epigenetic features) находит гены-супрессоры рака и онкогены, анализируя комплексные данные о геноме и эпигеноме пациента. Это открывает новые возможности для профилактики, диагностики и лечения различных форм рака. С помощью DORGE выявлены модификации гистонов, указывающие на опухолевые супрессоры, а также миссенс-мутации и варианты метилирования, которые являются предикторами онкогенов. Эпигенетические механизмы играют важную роль в процессе образования опухолей, и DORGE уже внес значительный вклад в изучение этого вопроса.

Атлас генной экспрессии

6. Появился клеточный атлас экспрессии генов человека на стадии плода. Исследователи составили профили экспрессии генов для 15 различных фетальных тканей, включая кровь, эндотелий и эпителий. Для секвенирования РНК использовали метод sci-RNA-seq3, который позволяет пометить клетку уникальной комбинацией из трех ДНК-штрихкодов и наблюдать за ее развитием in vivo. Всего было получено 4 миллиона профилей одиночных клеток. Эти данные представляют собой богатый ресурс для изучения экспрессии генов человека in vivo в различных тканях и типах клеток.

Гели

7. Исследователи из университета Дьюка с коллабораторами разработали гидрогелевую матрицу, которая способствует заживлению повреждений кожи и значительно снижает интенсивность образования шрамов. В предыдущих работах было показано, что микропористые каркасы из гидрогеля поддерживают рост тканей, ускоряя регенерацию, и быстро деградируют, когда рана закрывается. В новом исследовании ученые хотели модифицировать гидрогель так, чтобы он медленнее разлагался и дольше выполнял свою функцию. Для этого они заменили L-аминокислоты в его составе на их D-аналоги. Результат получился неожиданный: каркас из гидрогеля стал деградировать быстрее, но скорость и эффективность регенерации при этом не снизились, а возросли. D-пептиды усилили способность гидрогелевых каркасов рекрутировать миелоидные клетки, подключая адаптивный иммунитет к заживлению ран. Теперь на месте раны вырастает новая кожа, более здоровая и прочная; волосяные фолликулы также восстанавливаются.

8. Изобретен и протестирован на мышах новый способ лечения слабо иммуногенных раковых опухолей. Если опухоль не отвечает на иммунотерапию, рядом с ней делают инъекцию альгинатного геля, насыщенного гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF). Это привлекает к месту опухоли дендритные клетки и активирует CD8+ Т-клеточный иммунитет. Кроме того, гель содержит CpG-олигонуклеотиды и конъюгат пептида iRGD с противоопухолевым антибиотиком доксорубицином, которые также стимулируют естественный иммунный ответ организма. Новый метод терапии позволяет избежать рецидивов после хирургического удаления опухоли и предотвращает метастазирование.

Терапия рака

9. Внутриопухолевые регуляторные Т-клетки (T-reg) подавляют противоопухолевый Т-клеточный иммунный ответ, затрудняя борьбу с раком. В Nature Cancer опубликовано решение этой проблемы. Белок CD25 — альфа-субъединица рецептора IL-2, находящегося на Т-регуляторной клетке, — хорошая селективная мишень для антител, однако большинство из них заодно блокирует IL-2-сигналинг эффекторных Т-клеток, призванных побороть опухоль. Авторы исследования демонстрируют читателю антитело RG6292, которое затрагивает исключительно T-reg клетки, но не нарушает функционирования эффекторных. Действие нового антитела проверили на макаках-крабоедах и гуманизированных мышах

Генетика

10. Ген Creld1 не только участвует в развитии сердца, но также играет важную роль в поддержании гомеостаза иммунной системы. Исследователи обнаружили, что чем ниже активность этого гена у человека, тем меньше Т-клеток у него в крови. Кроме того, у людей с пониженной активностью Creld1 старение иммунной системы протекает быстрее. То же самое происходит и с генномодифицированными мышами, дефицитными по Creld1. Возможно, эта информация поможет исследователям лучше разобраться в механизмах иммунологического старения.

11. Ученые воспроизвели in vitro синдром Кабуки — редкое генетическое заболевание, в числе симптомов которого замедленный рост, врожденный порок сердца, особенности интеллектуального развития и дефекты развития лицевой части черепа, которые делают пациентов похожими на актеров театра Кабуки в гриме. В геном здоровых стволовых клеток внесли мутацию, обнаруженную в клетках носителей синдрома Кабуки: удалили одну из копий гена Mll4. Полученная гаплонедостаточность нарушает компартментализацию хроматина и меняет архитектуру и механические свойства ядра. Механический стресс ядра нарушает дифференцировку мезенхимных стволовых клеток в хондроциты, однако блокаторы механосенсорных рецепторов могут предотвратить развитие синдрома Кабуки как in vitro, так и in vivo.

12. Открыт механизм, из-за которого мутация D572N в гене Tmc1 приводит к глухоте. TMC1 — белок волосковых клеток улитки внутреннего уха. Патологическое изменение структуры TMC1 нарушает его связывание с белком LHFPL5. Именно от них зависит открытие механочувствительных ионных каналов волосковых клеток; к тому же, LHFPL5 стабилизирует TMC1 и стимулирует его экспрессию. (Подробнее — на PCR.news.)

13. Исследователи обнаружили белок, защищающий от болезни Лайма. Более тысячи человеческих белков экспрессировали в дрожжевых клетках и наблюдали за их взаимодействием с различными вариантами изолированной спирохеты Borrelia burgdorferi. Выяснилось, что PGLYRP1 распознает пептидогликаны патогенной бактерии и участвует в бактерицидной активности организма млекопитающих. У мышей с делецией Pglyrp1, зараженных болезнью Лайма, число спирохет в крови было гораздо выше, чем у зараженных мышей дикого типа.

Стволовые клетки

14. Мезенхимальные стромальные клетки (МСК) широко используются для долгосрочного подавления воспаления, несмотря на то, что сами они не задерживаются в организме: после инъекции они мигрируют в ткани, где их поглощают макрофаги и моноциты. Согласно статье, опубликованной на этой неделе в Stem Cells, секрет эффективности МСК кроется именно в фагоцитозе. Когда моноциты и макрофаги захватывают цитоплазматическую РНК стромальных клеток, упакованную в так называемые процессинговые тельца (p-bodies), происходит их перепрограммирование. У макрофагов, поглотивших МСК, можно проследить изменение профиля транскрипции. Когда исследователи создали искусственные МСК, не содержащие p-телец, таких изменений не происходило. Таким образом, когда моноцит фагоцитирует МСК, генные программы антиген-презентации и костимуляции подавляются, и макрофаги начинают сдерживать активность Т-хелперов, а вместе с ней и воспаление.

15. Ученые создали органоидную модель мышиного сердца на эмбриональной стадии. Статья опубликована на этой неделе в Cell Stem Cell. Исследователи заставили эмбриональные стволовые клетки мыши пройти in vitro все те же стадии, которые они обычно проходят in vivo, развиваясь в сердце мышонка. Авторы проследили развитие органоида вплоть до появления сердечной трубки, сети кровеносных сосудов и пульсирующей ткани, чувствительной к ионам кальция. Такие органоиды (гаструлоиды) могут стать ценным объектом для тестирования медикаментов и эмбриологических исследований.