Амилоидную и тау-белковую гипотезы развития болезни Альцгеймера может примирить взаимодействие с микротрубочками нейрона

Исследователи из Калифорнийского университета в Риверсайде (США) предложили интересную гипотезу о механизмах развития болезни Альцгеймера (БА) и о том, какую роль в нем играют бета-амилоид и тау-белок. Возможно, истинная причина патологии — влияние того и другого белка на стабильность микротрубочек в аксонах нервной клетки.

Существуют две основные гипотезы о механизме болезни Альцгеймера (БА). Согласно гипотезе амилоидного каскада, ко всем связанным с БА патологиям приводит агрегация амилоида бета (Aβ); его внеклеточные отложения также называют амилоидными бляшками. Согласно второй, основная причина — нейрофибриллярные клубки, которые образует в аксонах нервных клеток тау-белок. Есть и другие гипотезы, например, связанные с воспалительными и окислительными процессами в ЦНС, метаболизмом глюкозы или инфекциями, но превалируют эти две.

Гипотеза амилоидного каскада считалась основной с конца ХХ века. Были обнаружены генетические варианты (прежде всего гена аполипопротеина Е), связанные с образованием амилоидных агрегатов и с ранним началом БА. Амилоидные агрегаты представлялись перспективными мишенями для терапевтических препаратов. Однако у этой гипотезы со временем возникли серьезные проблемы, от скандала с фальсификацией данных до ограниченной эффективности препаратов против БА, содержащих моноклональные антитела к Aβ (подробнее в нашей статье «Разбор амилоидных агрегатов»).

Образование тау-клубков не менее типично для БА; форфорилированные формы тау — лучшие предикторы и биомаркеры этого заболевания; тау-патология возникает раньше и лучше коррелирует с когнитивным статусом, чем амилоидные бляшки. Однако неизвестны мутации гена тау-белка, приводящие к БА, хотя и есть мутации, вызывающие другие таупатии.

Таким образом, в представлениях о механизме БА есть противоречия. Если основной причиной являются тау-клубки, почему на течение болезни так сильно влияют мутации, затрагивающие формирование бета-амилоидных агрегатов? А если основной причиной являются амилоидные агрегаты, то почему тау-клубки возникают раньше их и почему не удается добиться высокой эффективности препаратов, таргетирующих амилоидные агрегаты? Эти противоречия могла бы примирить гипотеза, включающая взаимодействие между тау-белком и Aβ. Авторы новой статьи выдвинули такую гипотезу, и это взаимодействие опосредовано микротрубочками нейронов.

Особенно важную роль микротрубочки играют в аксонах, где обеспечивают транспорт важных компонентов между телом нейрона и синапсом. При этом все время происходит сборка и разборка микротрубочек из белков-мономеров — альфа- и бета-тубулина. Известно, что тау-белок взаимодействует с микротрубочками, влияет на их стабильность и, вероятно, участвует в удлинении аксонов. Но есть и сообщения о связывании микротрубочек или мономерных тубулинов с Aβ. Олигомер Aβ_1-42 (фрагмент амилоида бета с первой по 42-ю аминокислоту) может стабилизировать микротрубочки в отсутствие тау.

Авторы новой гипотезы сравнили домены связывания микротрубочек в Aβ и тау-белке и обнаружили между ними большое сходство. Это позволяет предположить, что они могут связываться с одними и теми же мишенями. Действительно, флуоресцентно меченные Aβ_1–40 и Aβ_1–42 взаимодействовали как с отдельными белками тубулина, так и с микротрубочками. Мониторинг методом флуоресцентной поляризации подтвердил, что Aβ связывается с микротрубочками примерно так же прочно, как тау, и взаимодействует с теми же участками. Aβ и тау также могут взаимодействовать друг с другом.

Исследователи предполагают, что при болезни Альцгеймера тау-белок вытесняется из микротрубочек амилоидом бета. Возможно, тау-белок транспортирует связанный Aβ_1–42 в микротрубочки, или же связывание с ним препятствует взаимодействию тау с тубулинами. В таком случае токсичность Aβ проявляется внутри клеток — сначала происходит аберрантная агрегация и модификация тау, а затем дестабилизация микротрубочек. Хотя амилоидные бляшки, состоящие из Aβ, находятся вне клеток, большая часть Aβ образуется внутри нейронов. Патологии способствуют повышенные уровни его продукции, в том числе обусловленные генетически, либо медленное удаление из клеток (например, из-за снижения аутофагии при старении).

Версия о связи между амилоидом бета, тау-белком и микротрубочками нуждается в дальнейших подтверждениях, однако она непротиворечива и разрешает противоречия традиционных гипотез о причине БА, подчеркивают авторы. Также становится понятно, почему воздействие на внеклеточные агрегаты Aβ недостаточно эффективно. В то же время не исключено, что усиление выведения Aβ из клеток окажет протективное действие при БА, даже если будет способствовать образованию внеклеточных бляшек. Также в некоторых исследования показана защитная роль лития при БА, а литий обладает способностью стабилизировать микротрубочки.

Гиперфосфорилированный тау — признак таупатий — защищает нейроны от вирусов

Неблагоприятный вариант аполипопротеина Е реже встречается у суперэйджеров