Анализ клеток молочной железы трансгендерных мужчин демонстрирует молекулярные эффекты андрогенов

Участие эстрогенов и прогестерона в патогенезе рака молочной железы (РМЖ) детально изучено, однако исследование молекулярных эффектов андрогенов только начинается. Между тем рецепторы андрогена экспрессируются в 60–90% всех случаев рака молочной железы, и есть данные, что они могут тормозить развитие опухолей, положительных по рецептору эстрогена ER. Для понимания того, можно ли использовать андрогены для лечения рака молочной железы, необходимо более глубокое рассмотрение механизмов их действия.

Исследователи из США, Австралии и Канады под руководством группы из Медицинского центра Седарс-Синай (Лос-Анджелес) изучили молочные железы трансгендерных мужчин — людей, которым при рождении был приписан женский пол, но которые идентифицируют себя как мужчины. Часто они проходят гормональную терапию андрогенами и дополняют ее операцией по удалению молочных желез. Авторы статьи в Cell Genomics проанализировали образцы тканей молочной железы девяти трансгендерных мужчин после мастэктомии и сравнили их с образцами от девяти цисгендерных женщин в пре- и постменопаузе (цисгендерный человек — тот, чья гендерная идентичность совпадает с приписанным при рождении полом), полученными после косметических операций

По своей структуре молочная железа неоднородна и, как и любой орган, состоит из нескольких видов тканей, которые характеризуются различным уровнем экспрессии гормональных рецепторов. Для более точного определения эффектов андрогена ученые использовали методы, основанные на анализе отдельных клеток.

Секвенирование РНК единичных ядер клеток показало, как воздействие андрогенов влияет на экспрессию генов. Секвенирование участков открытого хроматина (ATAC sequencing) в ядрах позволило отследить эпигенетические процессы, стоящие за наблюдаемыми изменениями. Чтобы изучить структурные изменения ткани, изменения взаимодействий между клетками, авторы выполнили мультиплексное иммуногистохимическое окрашивание c использованием системы CODEX.

Оказалось, что при терапии андрогенами в тканях молочной железы происходят изменения, связанные с активацией «мужских» генов, обширные и в то же время специфические для клеточных типов. Эти эффекты возникают как благодаря прямому взаимодействию с клеточным андрогеновым рецептором, так и опосредованно, через паракринную передачу сигналов другим клеткам. Так, в люминальных клетках, экспрессирующих рецепторы гормонов (HR+), наблюдалась повышенная экспрессия гена CUX2, высокая экспрессия которого характерна для клеток простаты, и снижалась экспрессия гена прогестеронового рецептора PR (мишени эстрогеновых рецепторов; PR играет важную роль в овуляции). В базальных клетках снижалась экспрессия генов ACTA2 и OXTR, активность которых связана с лактацией. Под влиянием андрогенов изменялась популяция иммунных клеток молочной железы, в частности, снизилось количество макрофагов и увеличилось количество CD4+ Т-клеток. Также авторы наблюдали пространственную реконфигурацию фибробластных и сосудистых клеток; уменьшались молочные протоки и концевые (ацинарные) отделы. Кроме того, терапия андрогенами воздействовала на сигнальные пути, регулирующие накопление жира в адипоцитах (воздействие андрогенов активирует потерю жира).

Ученые также пришли к выводу, что андроген подавляет гены, экспрессия которых повышена в люминальных-HR+ клетках BRCA-мутантного рака молочной железы.

В целом полученные данные указывает на возможный онкопротекторный эффект активации AR при ER-позитивных типах РМЖ. Важный результат работы — создание мультиомного атласа различных типов клеток молочной железы у индивидов, получающих андрогенную терапию, который может быть ценным ресурсом для дальнейших исследований в этом направлении.

Ожирение способствует развитию рака молочной железы у женщин с мутациями в BRCA

Ингибирование TGFβ снижает риск развития рака молочной железы у крыс