Белок микробиома стимулирует β-клетки поджелудочной железы, изменяя проницаемость их мембраны

Исследователи из США изучили белок BefA, продуцируемый микрофлорой кишечника рыбок данио, мышей и человека. Они проанализировали его структуру и механизм действия, чтобы понять, каким образом BefA способен стимулировать пролиферацию β-клеток. Оказалось, что BefA имеет связывающий липиды домен, с помощью которого он изменяет проницаемость мембран, в результате чего β-клетки активнее делятся. Авторы считают, что это откроет путь к созданию новой терапии диабета 1 типа.

Credit:
123rf.com

β-клетки поджелудочной железы выполняют важнейшую функцию в организме человека — вырабатывают инсулин, который регулирует уровень глюкозы крови. Диабет характеризуется патологическим повышением уровня глюкозы в крови на фоне недостатка инсулина или нечувствительности клеток к нему. Существуют современные стратегии в лечении диабета, направленные на стимуляцию пролиферации β-клеток. Одним из потенциальных лечебных средств был белок Reg3, выделенный из регенерирующих β-клеток, но его применение имело неблагоприятные побочные эффекты. Была также обнаружена способность этого белка противостоять патогенной микрофлоре за счет формирования пор в мембранах бактерий, однако связи между его функцией в клетках поджелудочной железы и антимикробной активностью найдено не было.

В 2016 году Дженнифер Хэмптон Хилл и группа ученых обнаружили белок, вырабатываемый резидентной микробиотой рыбок данио и мышей и способный стимулировать развитие β-клеток. Белок назвали BefA (beta cell expansion factor A). Он вырабатывается в норме также в кишечнике человека. BefA, произведенный микробиотой человека, стимулирует рост клеток у рыбок данио, так что, вероятно, гомологи BefA можно применять на представителях разных видов. В новой работе Хилл с коллегами проанализировали структуру BefA и определили конкретные механизмы, благодаря которым этот белок может влиять на пролиферацию клеток поджелудочной железы. 

Для понимания механизмов функционирования белка исследователи создали и проанализировали его 3D структуру. В его составе был обнаружен липидсвязывающий домен SYLF, который играл ключевую роль в индукции β-клеток. Авторы доказали это в опытах с вариантами белка BefA, у которых искусственно была усечена часть домена SYLF. Такие белки менее эффективно стимулировали β-клетки, чем BefA с цельным доменом SYLF.

Исследования на дрожжах, растениях и млекопитающих показали, что SYLF отвечает за подвижность и эндоцитоз посредством связывания с актиновыми филаментами или мембранными липидами. Исходя из этих данных, авторы решили проанализировать взаимодействие BefA с F-актином и липидами. Для этого они инкубировали BefA вместе с гигантскими липидными везикулами, меченными техасским красным, и смотрели за высвобождением красителя из везикул. Также они проверили, может ли BefA нарушать целостность бактериальных мембран на двух бактериях Bacillus и Staphylococcus, изолированных у рыбок данио. Результаты показали, что BefA индуцирует изменение проницаемости мембран клеток, в том числе бактериальных.

Опыты на клетках поджелудочной железы, полученных у стерильных (не имеющих своей микробиоты) рыбок данио, показали стимулирующие влияние белка BefA на пролиферацию и развитие β-клеток с восстановлением нормальной морфологии островков. Это подтверждало прямое стимулирующие влияние BefA на β-клетки. Авторы также проверили, как BefA диссеменирует и действует на поджелудочную железу рыбок in vivo. Они показали, что белок системно распространяется различными путям, напрямую влияя на островки поджелудочной железы.

В опытах на мышах белок BefA также сохранял свою способность напрямую влиять на β-клетки, стимулируя их пролиферацию. Reg3, описанный ранее белок, формирующий поры, также стимулировал рост этих клеток.

Все это указывает на связь между изменением проницаемости мембран под действием белка BefA и активностью пролиферации и развития β-клеток островков Лангерганса. Пока что до конца не понятно, как именно нарушение целостности мембран приводит к такому эффекту, однако на основании дальнейших исследований можно будет найти терапевтическое применение этого свойства BefA. Например, обогащение микробиома новорожденных из группы высокого риска развития диабета типа 1 бактериями, продуцирующими BefA.

Бета-клетки в упаковке из нановолокна дольше проживут в организме пациента с диабетом

Источник:

Hill J.H., et al. BefA, a microbiota-secreted membrane disrupter, disseminates to the pancreas and increases β cell mass. // Cell Metabolism, Published 13 October 2022. DOI: 10.1016/j.cmet.2022.09.001

Добавить в избранное