Для борьбы с гриппом можно воздействовать не на вирус, а на организм хозяина

Вирусы гриппа A и B (IAV и IBV) ежегодно уносят жизни 290 000 – 650 000 людей, а штаммы IAV в прошлом уже давали начало пандемиям. Вирусы гриппа быстро мутируют в ходе репликации, из-за чего возникают новые штаммы, в том числе устойчивые к ранее эффективным препаратам, таким как блокатор M2-каналов амантадин и ингибитор нейраминидазы осельтамивир (Тамифлю). Исследователи из Южной Кореи предложили новые препараты, которые воздействует не на вирус, а на организм хозяина.

Фосфопротеин нуклеолин (NCL) обнаруживается в ядрышке, нуклеоплазме, цитоплазме и клеточной мембране. NCL участвует в таких процессах, как биогенез рибосом, метаболизм ДНК и РНК, организация и стабилизация хроматина, цитокинез, ангиогенез, пролиферация клеток, регуляция апоптоза, реакция на стресс и обработка микроРНК. Но также многие вирусы пользуются NCL, чтобы завершить собственный цикл репликации. Исследователи ранее разработали пептид, связывающий NCL, — AGM-330 — для диагностики и лечения рака. В новой работе они присоединили к AGM-330 проникающий в клетку пептид (CPP), получили AGM-380d (димер) и AGM-380t (тетрамер) и показали, что они могут подавлять IAV и IBV, воздействуя на NCL.

Клетки A549 заражали различными штаммами IAV и IBV, в результате уровни NCL повышались и оставались высокими 12–18 часов после инфекции, после чего снижались, в то время как вирус продолжал реплицироваться и синтезировать белки. NCL располагался в тех же областях клетки, что и вирусный нуклеопротеин, и взаимодействовал с ним. Нокдаун NCL приводил к тому, что вирусные нуклеопротеины не выходили из ядра в цитоплазму, и это подавляло вирусную репликацию.

AGM-330d и AGM-330t тоже подавляли транспортировку вирусных нуклеопротеинов из ядра в цитоплазму. Это ингибировало синтез вирусных белков, репликацию вирусного генома и рост вирусных титров. AGM-330d и AGM-330t с успехом опробовали против штаммов, резистентных с обычным противовирусным препаратам. Эти пептиды опробовали на других РНК-вирусах и показали, что препараты подавляли их репликацию, хоть и с различной эффективностью

Максимальные дозы AGM-330d и AGM-330t ввели мышам. В результате не было отмечено никаких симптомов, например, потери массы тела или аномалий органов. Мышей заражали адаптированным к этим животным вирусом A, а затем вводили AGM-330d или AGM-330t в различных дозировках. Без лечения все мыши умирали в течение 10 дней. Лечение повышало выживаемость, с ростом дозы — все эффективнее. Максимум выживаемость — 60% после приема 2 мг/кг в день AGM-330d и 65% после приема 1–2 мг/кг в день AGM-330t. Мыши выздоравливали и набирали вес. Препараты снижали тяжесть повреждения легких, подавляя вирусную репликацию в их клетках.

AGM-330d или AGM-330t вводили мышам вместе с препаратом осельтамивир. Такое лечение хорошо переносилось. При введении AGM-330d выживаемость составила 60%, AGM-330t — 65%, осельтамивира — 40%, AGM-330d плюс осельтамивир — до 90%, AGM-330t плюс осельтамивир — 100%.

По мнению авторов, препараты, связывающиеся с нуклеолином, — перспективное направление исследований для преодоления лекарственной устойчивости и борьбы с гриппом.

Субклада К вируса гриппа A(H3N2) доминирует во многих странах