Аутоантитела могут быть причиной преждевременных родов у некоторых женщин

Иммунная система матери претерпевает изменения, чтобы не реагировать на плод, но механизм такой иммунологической толерантности не до конца изучен. Если иммунологической толерантности нет или она по какой-то причине исчезает, могут произойти преждевременные роды, опасные для ребенка и матери.

В опытах на приматах и грызунах было показано, что провоспалительные цитокины вызывают роды, их уровни также повышены во время родов (в том числе преждевременных) у людей. Таким образом, роды связаны с иммунитетом. Исследователи из США предположили на основе ранее полученных данных, что воспалительная реакция и ранние роды могут быть связаны с нарушением регуляции гуморального иммунитета матери и выработкой аутореактивных антител.

В исследовании были использованы образцы сыворотки крови матерей из восьми когорт (2719 жензин), родивших в срок и преждевременно, всего 3101 образец. Образцы отбирали также у контролей — мужчин и никогда не рожавших женщин. Проанализировав образцы, авторы получили карту реактивности материнских аутоантител в масштабах всего протеома.

Авторы выявили большой набор общих аутореактивных изменений, связанных с беременностью. Анализ фаговой иммунопреципитации (PhIP-Seq) воспроизвел ранее описанные реакции на молекулы гистосовместимости, белки, связанные с беременностью, антигены сперматозоидов и новые мишени. Аутореактивность нарастала со сроком беременности. Но во время беременности, закончившейся преждевременными родами, аутореактивность была более выраженной с первого триместра.

Большее количество аутореактивных антител было связано с более высоким риском преждевременных родов (максимальное отношение шансов 1,8). Еще сильнее повышали риск преждевременные роды в анамнезе (5,28) и преэклампсия (4,52). Напротив, возраст матери и число предыдущих беременностей слабо влияли на риски.

У женщин в группе преждевременных родов количество аутоантител повышалось за 19 недель до родов. Ответ был тем сильнее, чем раньше произошли роды.

В подгруппе из второй когорты авторы идентифицировали 343 белка, связанных с преждевременными родами, методом иммунопреципитации-масс-спектрометрии. Из них 224 ранее уже были выявлены методом PhIP-Seq в этой когорте. Авторы создали модель из 463 пептидов, которая предсказывала исход беременности с AUC 0,76. Если образцы отбирали в первый триместр, то AUC составляла 0,71.

Исследователи выявили наиболее распространенные мишени аутоантител, связанные с риском преждевременных родов. Это были PLA2G2A, секретируемая фосфолипаза, участвующая в биосинтезе простагландинов — процессе, необходимом для адаптации плаценты и начала родов, а также IZUMO3, сперматозоидный белок. Также среди мишеней были репродуктивные гормоны, протеазы, белки, связанные с ангиогенезом, гистосовместимостью и процессированием антигенов.

Еще авторы выявили аутоантитела против цитокинов. (Известно, что они повышают чувствительность к инфекциям.) Исследователи остановились на аутоантителах к антагонисту рецептора интерлейкина-1 (IL1RA). IL1RA является секретируемым конкурентным антагонистом IL1β, чье стимулирующее роды действие хорошо изучено. При введении мышам анти-IL1RA антитела вызывали дефекты плацентарной перфузии, которые иногда наблюдаются при преждевременных родах у человека. IL-1RA обычно локализовался в местах соединения клеток, выстилающих кровеносные сосуды плаценты.

Анакинра, синтетическая форма IL1RA, уже почти два десятилетия используется для лечения воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит. Авторы предполагают, что этот уже одобренный препарат может быть перспективным средством профилактики преждевременных родов у некоторых женщин.

По словам исследователей, антитела к IL1RA были обнаружены лишь у небольшой части женщин в группе преждевременных родов, поэтому, вероятно, существует множество других причин. Они также пока не знают, присутствовали ли эти антитела до беременности (вызванные перенесенной инфекцией или иммунным заболеванием) или появились после зачатия.

На риск преждевременных родов влияет микробиом кишечника будущей матери