Разрушительное действие алкоголя на мозг частично опосредовано иммунной системой

Расстройство, связанное с употреблением алкоголя (AUD), широко распространено, еще больше людей злоупотребляют алкоголем. Известны нейронные сети, связанные с AUD, но нейротоксические механизмы, посредством которых злоупотребление алкоголем нарушает структуру и функции головного мозга, остаются недостаточно изученными.

Алкоголь пагубно действует в первую очередь на сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, печень, поджелудочную, мышцы и мозг. Центральную роль играет воспаление: этанол нарушает целостность кишечного барьера, выпускает липополисахариды в кровь, которые (совместно с этанолом) активируют толл-подобные рецепторы (TLR) и вызывают системное воспаление и нейровоспаление. Этанол легко преодолевает гематоэнцефалический барьер и напрямую действует на клетки мозга через рецепторы. Хроническое употребление алкоголя приводит к потере нейронов, уменьшению разветвления дендритов, а также снижению электрической активности головного мозга и объема серого вещества. Особенно чувствительны лобные доли, отвечающие в том числе за принятие решений, контроль импульсов и регуляцию эмоций. Исследователи из США показали, что в ответе мозга на алкоголь важную роль играет микроглия.

Под влиянием этанола сигналинг через TLR (особенно TLR4) и адаптерный белок MyD88 привлекает протеинкиназы и факторы транскрипции, такие как NF-κB, что приводит к повышению экспрессии генов иммунного ответа. TLR4 и MyD88 способствуют выработке провоспалительных цитокинов и участвуют в седации.

Авторы работы получили мышиную модель высокоинтенсивного употребления алкоголя (HID) — им ежедневно в течение 10 дней перорально вводили седативную дозу этанола; головной мозг извлекали через 5 часов после последнего введения препарата. В результате было показано уменьшение объема, длины и количества точек ветвления микроглии, а также увеличение размеров клеточных тел. Ответ микроглии на алкоголь меняется по мере наступления седации и выхода из нее. Но при повторном потреблении этанола эффект накапливается.

Под влиянием HID нарушается целостность нейронов и снижается их плотность, особенно в префронтальной коре. Чтобы понять, действует ли этанол напрямую или через воспаление, авторы получили мышей с нокаутом MyD88. Нокаут в определенной степени защищал нейроны от потери и повреждений, вызванных этанолом, и сохранял у мышей координацию движений. При этом сохранялись также признаки повреждения печени.

Далее авторы снизили дозу этанола, чтобы изучить эффект злоупотребления алкоголем без HID. Такое употребление алкоголя угрожает целостности синапсов. Но нокаут MyD88 в микроглии защитил синапсы. Причем нокаут препятствовал снижению нейрональной активности только под влиянием этанола, но не пентобарбитала. Также у нокаутных мышей в значительной степени сохранялись координация и подвижность, даже под действием этанола.

РНК-секвенирование микроглии показало значительное обогащение микроглии, подвергшейся воздействию HID, путями, связанными с матрисомой и организацией/деградацией внеклеточного матрикса, а также ростом и адгезией клеток, фагоцитозом/эндоцитозом и апоптозом. Индуцированное этанолом повышение активности путей роста клеток может объяснить увеличение количества микроглии.

Причина потери синапсов и седации может быть в разрушении внеклеточного матрикса под действием этанола. Такое нарушение было опосредовано активностью микроглии, его можно было избежать при нокауте MyD88. У человека с AUD тоже были показаны нарушения структуры внеклеточного матрикса. Если у мышей разрушить внеклеточный матрикс в обход микроглии, то проявляются все отрицательные эффекты этанола даже при нокауте MyD88.

Таким образом, вскоре после сильного воздействия алкоголя в мозге мышей сокращалось количество ветвлений микроглии, уменьшая площадь, которую каждая из них патрулирует. Вместо этого микроглия начинала удалять внеклеточный матрикс. По мере удаления матрикса нейроны становились менее активными, вызывая седативный эффект: сонливость, нарушение координации и потерю сознания. Один эпизод чрезмерного употребления алкоголя приводил к повреждению матрикса и потере нейронных связей, а повторное злоупотребление алкоголем приводило к потере нейронов в лобной коре, области мозга, отвечающей за контроль импульсов и принятие решений.

По словам авторов, это может послужить основой для новых методов лечения, предотвращающих повреждение мозга алкоголем, путем воздействия на иммунную систему мозга, а не на нейроны.

Употребление любого количества алкоголя повышает риск деменции