Экспрессия IL-15 в CAR-NK-клетках повышает эффективность терапии

CAR-NK-клетки (NK — natural killer, естественные киллеры) рассматривают как перспективную альтернативу CAR-T-терапии, лишенную многих недостатков последней. Так, цитотоксическое действие NK-клеток не зависит от HLA, также их можно получать от доноров без риска вызвать болезнь «трансплантат против хозяина». NK-клеточная терапия реже приводит к развитию синдрома высвобождения цитокинов или нейротоксичности. Несмотря на изначально впечатляющие результаты CAR-T-терапии, до 30–50% пациентов переживают рецидив после окончания лечения. Развитие резистентности характерно и для CAR-NK-клеточной терапии. Американские ученые исследовали механизмы, которые лежат в основе устойчивости к CAR-NK-терапии. Результаты работы опубликованы в Science Advances.

В качестве модели ученые использовали CD19+ лимфому. Они провели транскриптомное и протеомное профилирование единичных NK-клеток, экспрессирующих только химерный антигенный рецептор против CD19 (CAR19), только интерлейкин 15 (IL-15) или CAR19 вместе с IL-15. В качестве контроля были использованы нетрансдуцированные NK-клетки. IL-15 был выбран из-за того, что экспрессирующие его CAR-NK-клетки обладают повышенной цитоксичностью по отношению к опухолевым клеткам. Профили клеток с CAR19 соответствовали активации иммунных клеток, а в клетках, экспрессировавших один IL-15 или CAR19 вместе с IL-15, были активны гены, связанные с пролиферацией и аэробным гликолизом NK-клеток. Кроме того, клетки, экспрессирующие CAR19 и IL-15, отличались повышенной активностью четырех метаболических путей. Они же показали и повышенную эффективность против CD19+ клеток линии Raji.

Ученые продемонстрировали, что IL-15 увеличивает персистетнтость CAR-NK-клеток и препятствует их дисфункции в условиях in vivo. Активность клеток исследовали на мышах, несущих лимфому из клеток Raji. Предыдущие исследования показали, что введение таким мышам CAR19/IL-15-NK-клеток эффективнее в борьбе с опухолью, чем введение CAR19-NK-клеток или нетрансдуцированных NK-клеток. Тем не менее, полного излечения добиться не удавалось. Оказалось, что, хотя IL-15 значительно увеличивал эффективность CAR19-NK-клеток, в конечном счете они все равно теряли функциональность. После адоптивного переноса NK-клетки эволюционируют в организме реципиента, демонстрируют разные кривые активации и в конечном счете истощаются. Экспрессия IL-15 позволяет увеличить персистентность NK-клеток на некоторое время, но постепенно и они становятся неэффективны.

Авторы работы показали, что имеет место коэволюция NK-клеток и клеток опухоли. Некогда активные NK-клетки постепенно утрачивают функциональность, и наступает рецидив опухоли. Однако введение второй дозы CAR19/IL-15-NK-клеток позволяет улучшить контроль над опухолью. Сравнивая NK-клетки от пациентов, откликнувшихся на лечение, и тех, кто на лечение не ответил, ученые заключили, что ключевую роль в результате лечения играет именно метаболическая активность NK-клеток, и ее утрата приводит к снижению их противоопухолевого действия.

CAR-T-клетки в организме пациента приобретают характерную транскриптомную сигнатуру