Гиперзрелость гиппокампа тесно связана с тревожностью

Гиппокамп — структура мозга, ключевая для когнитивных функций и эмоциональной регуляции. Долгое время в психиатрии доминировала концепция псевдонезрелости (или обратного развития — дематурации), при которой зрелые нейроны возвращаются к чертам, характерным для незрелых клеток. Такой фенотип ранее был обнаружен при шизофрении, биполярном аффективном расстройстве (БАР) и эпилепсии. Однако знание о противоположном явлении — гиперзрелости (избыточном или преждевременном созревании) оставалось крайне ограниченным.

Ученые из Японии проанализировали гиперзрелость нейронов гиппокампа. Они задались целью выяснить, насколько узкоспецифично это состояние и может ли оно быть вызвано широким спектром генетических и средовых факторов. Также они исследовали, как гиппокампальная гиперзрелость связана с поведением. 

Исследователи предположили, что состояния созревания определенных клеток мозга могут динамично и пластично изменяться в ответ на различные воздействия. Для проверки этой гипотезы исследователи проанализировали более 260 000 опубликованных омиксных наборов данных, используя биоинформатический инструмент BaseSpace. Они искали признаки гиперзрелости нейронов зубчатой извилины гиппокампа, опираясь на данные дифференциальной экспрессии генов. Молекулярным «шаблоном» ускоренного созревания нейронов была разница экспрессии у очень молодых (8–29 дней) и взрослых здоровых мышей. Аналогичные ей паттерны авторы классифицировали как фенотип молекулярной гиперзрелости.
Скрининг выявил 17 наборов данных по 16 мышиным моделям, демонстрирующим этот фенотип. Среди них были мыши с гомо- и гетерозиготным нокаутом транспортера серотонина (Sert), которые часто используются как модели депрессии и тревоги, мыши с избыточной экспрессией глюкокортикоидного рецептора (GR), мыши, длительно получавшие кортикостерон (гормон стресса), мыши SAMP8, склонные к ускоренному старению, мыши Df(16)A+/- — модель ассоциированной с шизофренией делеции 22q11.2 у человека, а также модели лизосомальных болезней накопления. 

Дальнейший анализ показал, что гены, связанные с фенотипом гиперзрелости, преимущественно имели отношение к структуре и функциям синапсов. Авторы предположили, что гиперзрелость гиппокампа может быть связана с нарушенной синаптической организацией.

Для установления связи с поведением исследователи рассчитали «индекс зрелости» и «индекс тревожности» для всех анализируемых моделей. Анализ выявил значимую корреляцию между ними, которая указала на повышенный уровень тревожности у мышей с гиперзрелыми нейронами гиппокампа. Такие мыши проводили меньше времени в открытых рукавах лабиринта или дольше выжидали перед тем, как войти в освещенный отсек. Напротив, мыши с признаками незрелости гиппокампа (например, при нокауте Hivep2) обычно демонстрировали сниженный уровень тревожности. Таким образом, пластичность созревания гиппокампа потенциально служит коррелятом тревожного поведения.

Дальнейший сравнительный анализ разделил модели гиперзрелости гиппокампа на две четкие группы. Первая из них характеризовалась ускоренным постнатальным развитием. Генетические сигнатуры в ней были тесно связаны с синаптической организацией и сигнализацией. Интересно, что мыши SAMP8, которые обычно используются для изучения ускоренного старения, по молекулярным признакам вошли именно в эту группу, а не группу с ускоренным старением. Эта характеристика объединила вторую группу моделей, куда вошли мыши, получавшие кортикостерон, и мышиные модели лизосомных болезней накопления. Ключевой особенностью этой группы были признаки воспалительных процессов.
Таким образом, гиперзрелость представляет собой сложное явление, которое может проявляться как через ускоренное созревание синапсов, так и через преждевременное старение мозга, сопровождающееся воспалением.

Анализ данных секвенирования РНК единичных клеток выявил клетки мозга, вносящие наиболее значимый вклад в сигнатуру ускоренного старения гиппокампа. В моделях генетически обусловленного старения ими оказались микроглия, астроциты и гранулярные клетки (хотя последние два клеточных типа вносили меньше вклада). У мышей, хронически получавших кортикостерон, также были обнаружены изменения, связанные с астроцитами и гранулярными клетками.

Полученные результаты важны для понимания механизмов психических расстройств и разработки новых методов их лечения. Транскриптомные признаки гиперзрелости или ускоренного старения, хотя и с вариабельностью, были также обнаружены в образцах гиппокампа пациентов с такими заболеваниями, как шизофрения, БАР и большое депрессивное расстройство (БДР), которые часто сопровождаются тревогой. Авторы определяют хроническое повышение уровня кортикостерона как одну из причин гиперзрелости. Повышенный уровень глюкокортикоидов (например, кортизола) часто наблюдается у пациентов с шизофренией, БДР и тревожными расстройствами, что указывает на возможный механизм, связывающий стресс, старение и тревожность.

Точную причинно-следственную связь между гиперзрелостью гиппокампа и проявлениями тревожности еще предстоит установить. Однако с пониманием этой связи гиперзрелый фенотип может стать новой мишенью для разработки методов лечения нервно-психических расстройств.

Несуицидальное самоповреждение связано с активностью генов гиппокампа