Голодание ускоряет миграцию новых нейронов в обонятельную луковицу мыши

Новые нейроны, зарождающиеся в постнатальном мозге, мигрируют к месту своего функционирования вдоль кровеносных сосудов. Уже известно, что в обонятельную луковицу перемещаются вдоль сосудов клетки, сформированные в вентрикулярно-субвентрикулярной зоне (V-SVZ). Однако оставалось неясным, используют ли они сосуды только как физическую опору, или же на миграцию влияют сила и интенсивность потока крови. Исследователи из Японии, Испании и США показали на мышах, что от характеристик кровотока зависит скорость миграции новых нейронов во взрослом мозге.

С помощью прижизненной трехмерной визуализации и двухфотонной микроскопии исследователи проследили движение новых нейронов, меченных GFP, относительно кровеносных сосудов. Они наблюдали, как клетки, закладывающиеся в V-SVZ, перемещаются по роcтральному миграционному потоку (RMS) к обонятельной луковице. Более 90% мигрирующих нейронов находились в пределах 10 мкм от сосудов, преимущественно двигаясь вдоль капилляров с интенсивным кровотоком. Скорость передвижения и длительность активной фазы миграции были значительно выше возле сосудов с быстрым током крови. Электронная микроскопия показала, что мигрирующие нейроны физически контактировали с эндотелием сосудов.

Когда исследователи уменьшали кровоток — как глобально (через двустороннее сужение сонных артерий), так и локально (фототромбоз отдельных сосудов), — нейроны замедляли движение и реже достигали обонятельной луковицы. Это показало, что именно движение крови, а не просто наличие сосудов, способствует их миграции.
Авторы предположили, что кровоток может доставлять в мозг сигнальные молекулы, стимулирующие миграцию. Для дальнейшего анализа они выбрали пептидный гормон грелин, уровень которого повышается в ответ на голодание и который способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Грелин уже связывали с нейрогенезом, но его роль в управлении движением нейронов еще не изучалась.

Флуоресцентно меченный грелин, введенный в кровоток мышей, накапливался в областях RMS и обонятельной луковицы, преимущественно возле сосудов с интенсивным кровотоком и низкой экспрессией эндомуцина (маркера медленного тока). Это подтвердило, что грелин проникает через сосудистую стенку и концентрируется в зонах, где миграция наиболее активна.

В культурах V-SVZ добавление рекомбинантного грелина ускоряло передвижение нейронов, тогда как при нокдауне рецептора к нему — GHSR1a — эффект исчезал. В опытах in vivo нокдаун GHSR1a снижал число клеток, достигших верхних слоев обонятельной луковицы. На клеточном уровне грелин стимулировал сокращения актинового цитоскелета в задней части сомы, удлиняя фазу активного перемещения — транслокацию сомы. При этом скорость удлинения ведущего нейрита не менялась, то есть продвижение нейрона вперед обеспечивалось именно сокращениями актина в соме. 

Наконец, ученые оценили физиологическую значимость этого механизма: у мышей, которым на 30% сократили калорийность рациона, уровень грелина в крови повышался, и миграция нейронов в обонятельную луковицу ускорялась. При блокировке GHSR1a этот эффект исчезал. Таким образом, во время голодания организм, повышая уровень грелина и усиливая кровоток, ускоряет доставку новых нейронов в обонятельную луковицу, что может повышать чувствительность к запахам пищи.

Работа показала, что кровоток служит регулятором миграции нейронов в мозге взрослых млекопитающих. Он не только обеспечивает механическую опору, но и доставляет сигнальные молекулы, стимулирующие движение клеток. Изученный в данной работе грелин — одна из таких молекул — проникает через стенки сосудов и связывается со своим рецепторов, чтобы стимулировать сокращения актинового цитоскелета и ускорить миграцию. При этом дефицит калорий, повышающиц уровень грелина, естественным образом активирует этот процесс. Следовательно, кровоток становится не просто транспортной системой, а активным участником регуляции нейрогенеза, связывающим метаболический статус организма с пластичностью мозга.

Почему голодную дрозофилу привлекает шоколад?

Уровень гормона, регулирующего энергетический обмен и пищевое поведение, изменяется после стресса