Как холин в пище смягчает воспаление при высокожировой диете?

Диабетом страдают более полумиллиарда человек во всем мире. В основе развития диабета 2 типа лежат инсулинорезистентность, хроническое фоновое воспаление и нарушения. Известно, что на эти состояния влияет кишечный микробиом — одним из ранних механизмов запуска воспалительного ответа служит активация сигнального пути TLR4 липополисахаридами и насыщенными жирными кислотами. Их потребление характерно для высокожировой диеты, однако роль микробных метаболитов в данном механизме остается плохо изученной. Международная группа исследователей проанализировала механизм действия триметиламина (TMA) — продукта микробного метаболизма холина и карнитина, — чтобы понять, участвует ли это соединение в метаболическом ответе на высокожировую диету. 

Несмотря на связь с нарушениями метаболизма, прямая роль TMA и его клеточные мишени были неизвестны. Чтобы их выявить, авторы провели опыты на мышах, которых кормили пищей с высоким содержанием жира. 

Опыты показали, что повышение доли холина в высокожировой диете восстанавливало толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину. Одновременно снижались уровни воспалительных цитокинов в крови и экспрессия маркеров острой фазы воспаления в печени. Эти изменения не были связаны с массой тела, то есть метаболические показатели менялись независимо от ожирения. На фоне диеты с повышенным содержанием холина у мышей возрастала концентрация TMA в плазме крови. 

Авторы предположили, что именно TMA служит ключевым звеном. И действительно, когда его синтез блокировали специфическим ингибитором ТМА-лиазы или уничтожали кишечную микробиоту мышей антибиотиками, холин переставал улучшать метаболические показатели. При подкожном введении TMA достигался тот же эффект, что и при обогащении рациона холином. Это показало причинную роль TMA. 

Для поиска прямых мишеней TMA авторы провели скрининг более 450 киназ. Оказалось, что TMA с высокой аффинностью связывал IRAK4 — ключевую киназу в сигнальном пути TLR. При этом TMA ингибировал эту киназу, а структурно близкие молекулы, такие как холин и TMAO, не проявляли такого воздействия. 

Дальнейший механизм действия TMA ученые выявляли на клеточных моделях. Обработка периферических мононуклеаров крови человека этим соединением подавляла фосфорилирование компонентов сигнального пути TLR4 и снижала секрецию IL-6 и TNF в ответ на стимуляцию липополисахаридом или пальмитатом. В первичных гепатоцитах TMA восстанавливал действие инсулина, нормализуя фосфорилирование Akt. 

Авторы также показали, что однократное введение TMA увеличивало выживаемость мышей при септическом шоке. Это дополнительно подтвердило ограничение IRAK4-зависимого ответа. У мышей с нокаутом IRAK4 метаболический фенотип полностью соответствовал эффекту TMA, а фармакологический ингибитор IRAK4 вызывал аналогичные изменения. 

Богатая холином пища снабжает кишечный микробиом субстратом для синтеза триметиламина. Это соединение ингибирует киназу IRAK4 и тем самым ограничивает воспаление, опосредованное TLR4-сигналингом. Данный механизм объясняет, почему высокое содержание холина в пище мышей смягчала негативное влияние высокожировой диеты.
Credit:
Nature Metabolism (2025). DOI: 10.1038/s42255-025-01413-8 | CC BY   

Таким образом, авторы показывают, что микробный метаболит TMA способен разорвать характерную для высокожирового питания связь между воспалением и нарушением чувствительности к инсулину. TMA напрямую ингибирует IRAK4 — ключевую киназу TLR-сигналинга. Это снижает выработку провоспалительных цитокинов и восстанавливает инсулиновый сигналинг. Следовательно, TMA обеспечивает обратную связь между микробиомом и хозяином, ограничивая активацию иммунной системы последнего и улучшая его метаболическое состояние. 

Работа подчеркивает роль киназ в обмене сигналами между микробиотой и хозяином. Она указывает на IRAK4 как на потенциальную мишень при инсулинорезистентности и связанных с ней состояниях. 

Описан механизм участия бифидобактерий кишечника в работе иммунной системы

Кишечные бактерии подавляют чувство голода у хозяина с помощью флагеллина