Липосомы, чувствительные к ультразвуку, доставили кетамин в мозг крыс и снизили частоту его нецелевых эффектов

Побочные эффекты многих препаратов связаны с их действием на нецелевые ткани и органы. Для решения этой проблемы ведется разработка технологий, которые позволили бы неинвазивно высвобождать препарат в нужном месте и в нужное время. Один из методов контролируемой доставки и высвобождения предложили авторы статьи в Nature Nanotechnology — они сконструировали липосомы, чувствительные к ультразвуковому стимулу. Такие липосомы можно вводить в системный кровоток, а затем направлять высвобождение препарата с помощью прицельного воздействия низкоинтенсивного ультразвука.

Исследователи задались целью создать систему ультразвукового контроля доставки. Она должна обеспечивать высокую загрузку разнообразных препаратов, быстро активироваться после внутривенного введения и содержать только компоненты, безопасность которых для клинического применения уже подтверждена (ранее предложенные нанокапли из перфторуглеродов, например, могут быть недостаточно безопасны для введения в кровоток).

За основу взяли липосомы, в структуру которых включили сахарозу — безопасный вспомогательный компонент, который способен изменить акустические свойства липосомы. Варианты с различным содержанием сахарозы нагружали кетамином, который затем высвобождали с помощью ультразвука. Липосомы с 5% сахарозы высвобождали около 40% препарата, а с 10% сахарозы — около 60%, тогда как контрольные липосомы без сахарозы высвобождали около 20%. Добавление сахарозы не повлияло на загрузку препарата, размер липосом или их дзета-потенциал, однако при повышении чувствительности к ультразвуку у них несколько снизилась стабильность при 37 °C.

Остановившись на 5%-ной концентрации сахарозы как на оптимальной, авторы подтвердили универсальность платформы на местных анестетиках с различными химическими характеристиками — лидокаине, бупивакаине и ропивакаине.

После этого ученые перешли к опытам in vivo. Нормировав дозу на мг/кг препарата, они вводили его крысам внутривенно. Через час после введения в солидных органах накапливалось больше препарата, если его использовали в свободном виде, а не в составе липосом. В крови наблюдалась обратная картина — липосомы обеспечивали более высокую концентрацию. Повреждения тканей ультразвук не вызывал.

Для оценки распределения препарата в тканях ученые вводили крысам кетамин в липосомах или в форме гидрохлорида, а затем воздействовали ультразвуком на мозг животных. На распределение свободного кетамина он не влиял, однако при использовании липосом уровни кетамина в головном мозге повышались под действием ультразвука. Пространственное разрешение, судя по результатам анализа тканей, составляло менее 5 мм.

Следующим шагом стали опыты с таргетной неинвазивной нейромодуляцией кетамином. Крысам внутривенно вводили липосомы, нагруженные кетамином, в дозировке 1,5 мг/кг массы тела; вторая половина пятиминутной инфузии сопровождалось ультразвуковым воздействием. Таким способом доставку направляли в две области мозга — медиальную префронтальную кору, которая связана с аффективным воздействием препарата (в частности, антидепрессивным), и ретросплениальную кору, связанную с диссоциативным эффектом.

Электрокортикография и поведенческие анализы показали, что такой способ таргетного высвобождения кетамина в мозге снижает частоту нецелевых воздействий, сохраняя эффективность препарата. У крыс, получавших кетамин в медиальную префронтальную кору, усиливалась гамма-активность в этой части мозга в ответ на ультразвук. Также у животных снижался уровень тревожных реакций в тесте открытого поля, куда их помещали после острого стресса — они чаще находились в хорошо освещенной центральной части, если получали липосомы с кетамином и обработку ультразвуком.

Аналогичным образом ученые подтвердили возможность неинвазивной блокады нервной проводимости. Крысам внутривенно вводили липосомы, нагруженные анестетиком ропивакаином. Затем на седалищный нерв одной из конечностей воздействовали ультразвуком. Анестетическое действие и нечувствительность к механическим стимулам наблюдалась только в этой конечности; эффект длился более часа.

Таким образом, ученые разработали средство доставки препаратов, которое контролируется ультразвуком, обеспечивает эффективное целевое высвобождение лекарства и минимальную его утечку в отсутствие ультразвука. Они надеются, что предложенная ими методика доставки лекарств получит дальнейшее развитие и найдет применение в клинической практике.

EchoBack — CAR Т-клетки, активируемые ультразвуком