Миелоидные клетки двигательных путей при БАС экспрессируют интегрин α5

Боковой амиотрофический склероз (БАС) ─ нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется прогрессирующей потерей двигательных нейронов в моторной коре, стволе головного и спинного мозга и приводит к параличу с летальным исходом. Некоторые исследования ставят под сомнение «нейроноцентричную» теорию патогенеза БАС и утверждают, что в прогрессировании заболевания участвуют окружающие мотонейроны клетки, включая иммунные клетки крови и глиальные клетки из центральной и периферической нервной системы (ЦНС и ПНС). В своих предыдущих работах ученые из университета Орегона вместе с коллегами показали, что воспаление в ЦНС и ПНС, опосредованное микроглией и периферическими макрофагами, вносит значительный вклад в течение заболевания у модельных мышей, а модификация макрофагов изменяет реактивность микроглии и защищает нейроны. В новой работе они обнаружили роль интегрина α5 в развитии БАС.

Интегрины — трансмембранные белки, которые способствуют взаимодействию клеток с внеклеточным матриксом и друг с другом; интегрин α5 (CD49e) — субъединица интегрина α5β1. Ранее было показано на мышах и биопсийных образцах больных, что он экспрессируется в нейронах первичной моторной коры и спинного мозга, но не в сенсорных путях и сенсорных нейронах. Теперь установлено, что у пациентов с БАС интегрин α5 экспрессируют преимущественно микроглия и эндотелиальные клетки.

С помощью масс-цитометрии и вычислительного анализа авторы проанализировали экспрессию интегрина α5 в 78293 единичных клетках, включая 21250 CD45⁺/CD11b⁺ миелоидных клеток из ЦНС мышей с БАС (линия мышей с мутантной супероксиддисмутазой SOD1^G93A). Субпопуляции CD45⁺/CD11b⁺ миелоидных клеток ЦНС на поздних стадиях заболевания продуцировали интегрин α5. Иммуногистохимическое исследование спинного мозга, первичного очага патологии у SOD1^G93A мышей, подтвердило повышенную экспрессию интегрина α5 на терминальной стадии БАС в сравнении с контрольными животными. Клетки, окрашенные на интегрин α5, также экспрессировали маркер Iba1, характерный для микроглии в ЦНС.

Количественная оценка клеток микроглии, экспрессирующих интегрин α5, в передних рогах спинного мозга подтвердила, что этого белка значительно повышены у мышей SOD1^G93A на терминальной стадии. Экспрессия интегрина α5 в седалищном нерве на поздних стадиях была также повышена в сравнении с контролем. Совместное окрашивание на интегрин α5 и различные маркеры миелоидных клеток выявило повышение первого в макрофагах.

Анализ с помощью времяпролетной цитометрии (CyTOF) экспрессии цитокинов в миелоидных клетках, экспрессирующих интегрин α5в спинном мозге и седалищном нерве, показал у них провоспалительные характеристики.

Далее были исследованы аутопсийные материалы от 132 пациентов с различным клиническим течением и длительностью БАС, включая наследственные случаи. Независимо от этиологии или продолжительности заболевания экспрессия интегрина α5 в латеральных кортикоспинальных путях и передних рогах спинного мозга была повышена

Высокие уровни наблюдались в клетках, окружающих мотонейроны, а также в эндотелиальных клетках периваскулярной зоны, связанной с ГЭБ (гематоэнцефалический барьер). В нервных корешках наблюдалась схожая выборочность экспрессии α5 интегрина. Она была повышена в передних корешках, содержащих аксоны мотонейронов, но не в задних, где располагаются аксоны чувствительных нейронов.

Анализ коэкспрессии α5 интегрина и Iba1 в спинном мозге пациентов с БАС подтвердил результаты, полученные на мышах, а именно совместное их повышение в спинном мозге при БАС в сравнении с контролем.

Наконец, когда SOD1^G93A мышам вводили внутрибрюшинно моноклональное антитело к интегрину α5, уже одобренное для лечения некоторых онкозаболеваний, они жиле дольше, чем контрольные. Поведенческие тесты и общая оценка состояния их здоровья показали улучшение моторных функций и здоровья, снижение симптоматики. Также у мышей, получавших антитела, уменьшалась иммунореактивность клеток микроглии спинного мозга.

Эти результаты указывают новый путь к терапии БАС, основанный на блокировании интегрину α5. Следующим шагом на пути к созданию такой терапии, как сообщается в пресс-релизе, будут исследования «доза-эффект» на мышиных моделях.

Препарат от паркинсонизма может замедлить прогрессирование бокового амиотрофического склероза