Миелоидные клетки двигательных путей при БАС экспрессируют интегрин α5

Микроглия напрямую взаимодействует с мотонейронами, которые поражаются при боковом амиотрофическом склерозе (БАС). Исследователи из США обнаружили, что в микроглии и макрофагах двигательных путей центральной и периферической нервной системы при этом заболевании повышается экспрессия интегрина α5. Моноклональные антитела к интегрину улучшили состояние модельных мышей.

Credit:
123rf.com

Боковой амиотрофический склероз (БАС) ─ нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется прогрессирующей потерей двигательных нейронов в моторной коре, стволе головного и спинного мозга и приводит к параличу с летальным исходом. Некоторые исследования ставят под сомнение «нейроноцентричную» теорию патогенеза БАС и утверждают, что в прогрессировании заболевания участвуют окружающие мотонейроны клетки, включая иммунные клетки крови и глиальные клетки из центральной и периферической нервной системы (ЦНС и ПНС). В своих предыдущих работах ученые из университета Орегона вместе с коллегами показали, что воспаление в ЦНС и ПНС, опосредованное микроглией и периферическими макрофагами, вносит значительный вклад в течение заболевания у модельных мышей, а модификация макрофагов изменяет реактивность микроглии и защищает нейроны. В новой работе они обнаружили роль интегрина α5 в развитии БАС.

Интегрины — трансмембранные белки, которые способствуют взаимодействию клеток с внеклеточным матриксом и друг с другом; интегрин α5 (CD49e) — субъединица интегрина α5β1. Ранее было показано на мышах и биопсийных образцах больных, что он экспрессируется в нейронах первичной моторной коры и спинного мозга, но не в сенсорных путях и сенсорных нейронах. Теперь установлено, что у пациентов с БАС интегрин α5 экспрессируют преимущественно микроглия и эндотелиальные клетки.

С помощью масс-цитометрии и вычислительного анализа авторы проанализировали экспрессию интегрина α5 в 78293 единичных клетках, включая 21250 CD45+/CD11b+ миелоидных клеток из ЦНС мышей с БАС (линия мышей с мутантной супероксиддисмутазой SOD1G93A). Субпопуляции CD45+/CD11b+ миелоидных клеток ЦНС на поздних стадиях заболевания продуцировали интегрин α5. Иммуногистохимическое исследование спинного мозга, первичного очага патологии у SOD1G93A мышей, подтвердило повышенную экспрессию интегрина α5 на терминальной стадии БАС в сравнении с контрольными животными. Клетки, окрашенные на интегрин α5, также экспрессировали маркер Iba1, характерный для микроглии в ЦНС.

Количественная оценка клеток микроглии, экспрессирующих интегрин α5, в передних рогах спинного мозга подтвердила, что этого белка значительно повышены у мышей SOD1G93A на терминальной стадии. Экспрессия интегрина α5 в седалищном нерве на поздних стадиях была также повышена в сравнении с контролем. Совместное окрашивание на интегрин α5 и различные маркеры миелоидных клеток выявило повышение первого в макрофагах.

Анализ с помощью времяпролетной цитометрии (CyTOF) экспрессии цитокинов в миелоидных клетках, экспрессирующих интегрин α5в спинном мозге и седалищном нерве, показал у них провоспалительные характеристики.

Далее были исследованы аутопсийные материалы от 132 пациентов с различным клиническим течением и длительностью БАС, включая наследственные случаи. Независимо от этиологии или продолжительности заболевания экспрессия интегрина α5 в латеральных кортикоспинальных путях и передних рогах спинного мозга была повышена

Высокие уровни наблюдались в клетках, окружающих мотонейроны, а также в эндотелиальных клетках периваскулярной зоны, связанной с ГЭБ (гематоэнцефалический барьер). В нервных корешках наблюдалась схожая выборочность экспрессии α5 интегрина. Она была повышена в передних корешках, содержащих аксоны мотонейронов, но не в задних, где располагаются аксоны чувствительных нейронов.

Анализ коэкспрессии α5 интегрина и Iba1 в спинном мозге пациентов с БАС подтвердил результаты, полученные на мышах, а именно совместное их повышение в спинном мозге при БАС в сравнении с контролем.

Наконец, когда SOD1G93A мышам вводили внутрибрюшинно моноклональное антитело к интегрину α5, уже одобренное для лечения некоторых онкозаболеваний, они жиле дольше, чем контрольные. Поведенческие тесты и общая оценка состояния их здоровья показали улучшение моторных функций и здоровья, снижение симптоматики. Также у мышей, получавших антитела, уменьшалась иммунореактивность клеток микроглии спинного мозга.

Эти результаты указывают новый путь к терапии БАС, основанный на блокировании интегрину α5. Следующим шагом на пути к созданию такой терапии, как сообщается в пресс-релизе, будут исследования «доза-эффект» на мышиных моделях.

 

Препарат от паркинсонизма может замедлить прогрессирование бокового амиотрофического склероза

Источник

Chiot A., et al. Elevated α5 integrin expression on myeloid cells in motor areas in amyotrophic lateral sclerosis is a therapeutic target // PNAS, 120 (32) e2306731120, published on July 31, 2023. DOI: 10.1073/pnas.2306731120

Добавить в избранное