Препарат от паркинсонизма может замедлить прогрессирование бокового амиотрофического склероза

Японские ученые завершили первую фазу клинических исследований ропинирола для терапии бокового амиотрофического склероза. При продолжительности лечения 48 недель наблюдалось замедление потери функций. В культурах мотонейронов, полученных из клеток пациентов, при обработке ропиниролом длина отростков увеличилась, а накопление продуктов перекисного окисления липидов снизилось.

Credit:
123rf.com

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — тяжелое заболевание центральной нервной системы, которое характеризуется дегенерацией моторных нейронов головного и спинного мозга, приводит к мышечной слабости и параличу на поздних стадиях. Существующие лекарства эффективны лишь некоторое время, поэтому актуальным остается поиск новых препаратов. Ранее японские исследователи установили в экспериментах с клетками, полученными от пациентов, что потенциал для лечения БАС имеет гидрохлорид ропинирола — агониста дофаминового D2-рецептора, который используется для лечения болезни Паркинсона. Сейчас та же группа исследователей завершила первую фаза КИ, результаты опубликованы в Cell Stem Cell.

С декабря 2018 по сентябрь 2019 было отобрано 20 пациентов с БАС, 13 из них получало ропинирол в форме таблеток на протяжении 24 недель, 7 человек получали плацебо. Затем в течение 24 недель обе группы получали ропинирол. Начальная доза составила 2 мг, затем каждую неделю ее увеличивали, пока не достигали максимума — 16 мг. В группе ропинирола медианная продолжительность заболевания от появления симптомов до начала КИ была чуть выше (24 месяца), чем в контрольной (17 месяцев). За время КИ умер один пациент в контрольной группе из-за ишемической болезни сердца, что было признано следствием прогрессирования БАС.

С побочными эффектами столкнулось 92,3% (12 человек) в группе ропинирола и 85,7% (6 человек) в группе плацебо; это в том числе были желудочно-кишечные расстройства (76,9% ропинирол и 14,3% плацебо) и инфекции (23,1% ропинирол и 28,6% плацебо). Побочные эффекты, возникшие у 20% пациентов и относящиеся к ропиниролу, включали запор (61,5%), тошноту (38,5%), сонливость (30,8%) и головную боль (23,1%). Значимых отклонений в клинических анализах и составе спинномозговой жидкости выявлено не было.

После продления испытаний хотя бы одно побочное явление проявилось у 91,7% пациентов в группе ропинирол-ропинирол (Р-Р) и у 80% пациентов в группе плацебо-ропинирол (П-Р). Больше всего страдала нервная система. Сонливость наблюдалась у 40% в группе П-Р и 58,3% в группе Р-Р. Инфекции — 60% П-Р и 41,7% Р-Р. Показано, что длительное лечение ропиниролом связано с более высокой частотой сонливости и запоров.

В группе П-Р зафиксировано 7 из 7 (100%) случаев прогрессирования заболевания, в то время как в группе Р-Р всего 7 из 13 (54%), то есть прогрессирование снизилось вдвое. Также в группе Р-Р увеличилось время до первых симптомов прогрессирования (50,3 недели против 22,4 недель у П-Р). В группе плацебо было больше пациентов, у которых болезнь дошла до четвертой стадии тяжести. Лечение замедлило темпы потери функций по шкале ALSFRS-R на 21-60%, что считается клинически значимым результатом. Однако различие между группами Р-Р и П-Р стало заметным только во время второй части исследования.

Ученые получили культуру индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) из мононуклеарных клеток пациентов и вырастили из них мотонейроны. В этих культурах сравнили длину нейритов и концентрации лактатдегидрогеназы (ЛДГ) с теми же показателями у здоровых людей. Средняя максимальная длина отростков у клеток, полученных от пациентов, была меньше, но обработка клеток ропиниролом оказала положительный эффект. Также ропинирол уменьшил концентрацию ЛДГ в клетках. Эти результаты подтверждают нейропротекторное действие ропинирола при БАС. Авторы предлагают до начала лечения использовать модель иПСК для прогнозирования реакции конкретного пациента на ропинирол.

Транскриптомный анализ, проведенный для этих клеток, показал, что повышенная у пациентов экспрессия гена мевалонатдекарбоксилазы снижалась при лечении ропиниролом; это был единственный ген с такой динамикой. Всего выявили 29 генов, экспрессия которых была подавлена на фоне лечения. Среди них были гены ферментов, участвующих в синтезе холестерина. Также отмечалась экспрессия дофаминового D2-рецептора, но авторы подчеркивают, что его возможное влияние еще нуждается в исследовании.

Кроме того, в клетках пациентов была снижена экспрессия гена тиоредоксина 2, что может приводить к накоплению продуктов перекисного окисления липидов (ППОЛ). Концентрации ППОЛ в спинномозговой жидкости на фоне лечения снизились у 8 из 9 (89%) пациентов из группы ропинирола и у 2 из 5 (40%) пациентов из группы плацебо (это те из участников, для которых имелись данные по концентрации до начала исследования). Медленное прогрессирование БАС коррелировало с низкой концентрацией ППОЛ в цереброспинальной жидкости. Авторы предполагают, что лечение ропиниролом способно затормозить накопление ППОЛ в моторных нейронах ЦНС пациентов с БАС.

Таким образом, ропинирол (2-16 мг) хорошо переносится пациентами с БАС, положительно влияет на маркеры заболевания и замедляет потерю фукнций. Однако в КИ участвовало всего 20 человек, поэтому необходимы дальнейшие исследования для валидации результатов, подчеркивают авторы.



Лекарство от простатита замедляет гибель нейронов при боковом амиотрофическом склерозе

Источник

Morimoto S., et al. Ropinirole hydrochloride for amyotrophic lateral sclerosis: A single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1/2a feasibility trial. // Cell Stem Cell (30). June 1, 2023. DOI: 10.1016/j.stem.2023.04.017

Добавить в избранное