Лекарство от простатита замедляет гибель нейронов при боковом амиотрофическом склерозе

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — смертельное нейродегенеративное заболевание, в патогенезе которого участвуют и наследственные факторы (известно более десятка мутаций, связанных с этим заболеванием), и факторы внешней среды. Половина пациентов умирают в течение трех лет после появления симптомов, 80–90% — в течение пяти лет. Единственные одобренные препараты, рилузол и эдаварон, увеличивают продолжительность жизни больных на несколько месяцев.

Различные формы БАС сопровождаются нарушением энергетического метаболизма, которое может приводить к гибели мотонейронов. Есть немало данных, показывающих, что при БАС часто затронут гликолиз. Поэтому в качестве мишеней для терапии рассматривается фермент гликолиза фосфоглицераткиназа 1 (PGK1). Ученые из Великобритании показали, что, повышая экспрессию PGK1, можно улучшить моторные характеристики у животных, моделирующих БАС, и скорректировать патологические клеточные процессы in vitro.

Активность PGK1 увеличивает теразозин — одобренный препарат против гиперплазии простаты и повышенного давления. Это его нецелевой эффект, однако нейропротективное действие теразозина уже было показано на моделях болезни Паркинсона и инсульта. Поэтому ученые решили проверить, как он действует на нейроны в контексте БАС. Исследования проводили на моторных нейронах, полученных из эмбриональных стволовых клеток (ЭСК-МН), а также на мышах и на рыбках данио, моделирующих БАС.

У 97% пациентов с БАС, независимо от причины болезни, в цитоплазме нейронов присутствуют включения, содержащие белок TDP-43. В норме этот РНК-связывающий белок постоянно перемещается из ядра в цитоплазму и обратно. Его накопление в цитоплазме связано с множеством патологических процессов, в том числе с нарушением формирования стрессовых гранул и транспорта в аксонах. Этот факт ученые использовали для получения животных моделей БАС.

Были созданы две модели на рыбках данио: с нокдауном гена C9orf72 (мутации в этом гене — распространенная причина БАС) и со сверхэкспрессией мутантной РНК TDP-43 человека. Данные флуоресцентной микроскопии показали, что у обеих моделей аксоны были короче и более разветвленными, чем у здоровых рыбок. Сверхэкспрессия PGK1 помогла восстановить длину аксонов на обеих моделях, однако разветвленность уменьшилась только у модели с мутантной РНК TDP-43. В свою очередь, теразозин только увеличивал длину аксонов, причем эффект был дозозависимым.

Моторные функции рыбок также улучшились. Уже через три дня после вылупления данио стараются уплыть, если притронуться к их хвосту. Ученые фиксировали среднюю дистанцию, пройденную за 15 секунд здоровой рыбкой, мутантной и с повышенной экспрессией PGK1. Показатели для мутантных рыбок, по сравнению со здоровыми уменьшались более чем в два раз. Гиперэкспрессия PGK1 улучшала подвижность обеих моделей, теразозин сработал только на модели с мутантной РНК TDP-43.

В качестве модельных млекопитающих ученые использовали мышей с экспрессией мутантного TDP-43 в нейронах. У таких мышей быстро развивается паралич конечностей, падает вес, через 20-25 дней они умирают. Прогрессия паралича сопровождается гибелью моторных нейронов в спинном мозге. Мышам вводили обычный солевой раствор либо дозу теразозина, затем брали срезы спинного мозга из поясничного отдела и подсчитывали количество мотонейронов. Теразозин увеличил количество выживших нейронов а 40%.

Влияние теразозина на метаболические процессы, связанные с окислительным стрессом, изучали на модели БАС in vitro — ЭСК-МН с мутацией в TDP-43, которые подвергали воздействию арсенита натрия. В присутствии теразозина выживаемость модельных клеток составила 100%.

Исследователи предположили, что терапевтический эффект теразозина может быть связан с его действием на гликолиз и (или) митохондриальное дыхание. Они подсчитывали уровни базального и компенсаторного гликолиза после ингибирования работы митохондрий. В ЭСК-МН с мутацией после инкубирования с теразозином характеристики гликолиза повышались, а параметры митохондриального дыхания снизились. Подобное переключение в метаболизме может быть частью механизма нейропротекции.

Ранее авторы показали, что формирование стрессовых гранул нарушено в ЭСК-МН с мутацией в TDP-43, и теперь решили продолжить эту работу. Они инкубировали мутантную и контрольную клеточные линии с возрастающими дозами теразозина и подсчитывали количество стрессовых гранул. Теразозин не повлиял на формирование гранул в контрольных клетках, однако в мутантной линии был отмечен дозозависимый эффект; при максимальной дозе гранул было не меньше, чем в контроле.

Поскольку теразозин — одобренный препарат, есть возможность немедленно начать планирование клинических испытаний. Более того, так как исследование проводилось на моделях БАС с различным патогенезом, это дает основание исследовать новую терапевтическую стратегию на БАС разной этиологии.

Терапия бокового амиотрофического склероза должна быть направлена на нейроны головного мозга