Мультитела нейтрализуют различные штаммы SARS-CoV-2 и другие сарбековирусы

Во время пандемии мы наблюдали за взлетом и падением антивирусных препаратов на основе моноклональных антител. На рынок выходили лекарства, успешно нейтрализующие коронавирус за счет специфичного связывания с его S-белком, а потом появился штамм омикрон с большим количеством мутаций в S-белке, и эффективность подавляющего большинства таких препаратов резко упала. Решение этой проблемы — «домашнее задание», которое оставила нам пандемия. Рассматриваются различные стратегии инженерии антител: мультивалентные конструкции, подобные иммуноглобулинам М (IgM), «наноклетки» из антител, структуры, способные к ковалентному связыванию с вирусным белком, и т.п.

Авторы новой работы создали платформу Multabody (MB): вариабельный домен антитела, связывающий антиген, сшит с легкой цепью человеческого апоферрина, которая способна к самосборке. Получается мультивалентная конструкция — шарик из белковых субъединиц, покрытый вариабельными доменами. Ее авидность выше, чем у отдельных молекул иммуноглобулина. Способность таких конструкций к нейтрализации вирусов испытали не только на SARS-CoV-2, но и на ВИЧ-1.

МВ может быть не только мультивалентным, но и мультиспецифическим, то есть нести участки связывания нескольких разных эпитопов. Это может обеспечить лучшее распознавание антигенов мутантного вируса.

В новой работе авторы выяснили, насколько успешно подобные конструкции будут работать in vivo. Они создали триспецифические MB, нацеленные на три области в рецепторсвязывающем домене S-белка SARS-CoV-2. Ранее они показали, что вируснейтрализующие свойства такой конструкции in vitro в 1000 раз выше, чем у коктейля из тех же антител в «классической» IgG-форме. Они также детально исследовали структуру МВ методом криоэлектронной микроскопии и подтвердили правильность фолдинга и сборки.

Гуманизированным мышам вводили триспецифические МВ или коктейль антител с той же специфичностью и затем инфицировали животных интраназально летальной дозой SARS-CoV-2. При дозе антител или МВ 1,5 мг/кг в группе, получившей МВ, выжило 60% мышей, а в группе, получившей антитела, все животные умерли в течение недели. Защитное действие стало одинаковым, только когда дозу антител увеличили в 30 раз.

Авторы показали in vitro, в экспериментах с псевдовирусами, что даже моноспецифические MB эффективно нейтрализуют различные варианты SARS-CoV-2 (помимо дикого типа штаммы альфа, бета, гамма, дельта и омикрон). Среди изученных конструкций три сохранили высокую эффективность даже в отношении омикрона, при этом соответствующие моноклональные антитела утратили способность к его нейтрализации.

Более того, триспецифические MB оказались способны нейтрализовать другие сарбековирусы, помимо SARS-CoV-2. (Исследования проводились на панели вирусов летучих мышей, родственных SARS-CoV-1.) Согласно результатам моделирования, связывание отдельных моноклональных антител покрывает не более 10% заглубленной поверхности рецепторсвязывающего домена, тогда как триспецифические МВ — более 20%.

Идентификация мощных широко нейтрализующих антител требует многолетнего поиска и усилий, как это показано в случаях с ВИЧ-1 и гриппом. Триспецифические MB могут быть доступной альтернативой, подчеркивают авторы.

О широконейтрализующих антителах против ВИЧ и гриппа

Прототип универсальной вакцины от гриппа исследован на приматах

Есть ли надежда на вакцину от ВИЧ?