Нарушения циркадных часов могут способствовать развитию колоректального рака

С помощью новой мышиной модели ученые показали, что отсутствие гена циркадных часов Bmal1 при одной рабочей копии гена Apc способствует полной потере Apc и чрезмерной активации Wnt-сигналинга. Это приводит к гиперпролиферации клеток и образованию опухоли.

Credit:

worac | 123rf.com

Колоректальный рак стремительно молодеет, но причины этого до конца не ясны. Считается, что ими могут быть внешние факторы, например, стиль жизни и образ питания, которые влияют на циркадные ритмы. Группа исследователей из Университета Калифорнии в Ирвайне (США) проанализировали связь между циркадными ритмами и развитием колоректального рака, а также нашли молекулярное обоснование этой связи.

Около 80% всех случаев колоректального рака развиваются из-за мутаций в гене APC. Точечные мутации, делеции или потеря гетерозиготности в этом гене приводят к нарушению или полному прекращению синтеза белка APC (adenomatous polyposis coli), который в составе сложного комплекса регулирует стабильность β-катенина, а значит, задействован в сигнальном пути Wnt. При дефиците APC в клетках накапливается слишком много β-катенина, который транслоцируется в ядро, где активирует транскрипцию протоонкогена MYC. Это в свою очередь стимулирует пролиферацию клеток. Кроме того, мутации APC ассоцируются с нарушениями в других онкогенах, например, Kras, Braf, p53 и Smad4, которые приводят к развитию рака.

Циркадные ритмы на молекулярном уровне контролируются ядерными транскрипционными факторами, белками CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput) и BMAL1(aryl hydro-carbon receptor nuclear translocator-like protein 1). Все они регулируют тканеспецифичную экспрессию генов, поддерживая клеточный гомеостаз. Недавние исследования показали, что в опухолях толстого кишечника по сравнению с нормальным кишечным эпителием нарушена активность циркадных генов. Также было обнаружено, что белки циркадных ритмов регулируют клеточный цикл и секрецию Wnt. Это позволяет предположить, что нарушения в генах циркадного ритма ускоряют развитие колоректального рака.

Чтобы определить молекулярные механизмы, лежащие в основе этой связи, авторы нового исследования разработали новую мышиную модель GEMM. У мышей селективно в клетках кишечного эпителия выключали гены Apc, Bmal1 или оба сразу. Ранее было показано, что гетерозиготная потеря Apc делает мышей более подверженными аденоме кишечника. На новой модели ученые продемонстрировали, что патологические изменения кишечника были более выражены у мышей Apc+/−;Bmal1−/−, чем у мышей Apc+/− с Bmal1 дикого типа.

Ученые выделили кишечные крипты у мышей с разными генотипами и вырастили из них органоиды. Они заметили, что органоиды Apc+/−;Bmal1−/− сначала, как и другие, образуют энтероиды — это типичный путь для кишечных органоидов. Однако вскоре они трансформировались в опухолевые сфероиды, хотя с органоидами других генотипов этого не происходило. Авторы установили, что мутации в Bmal1 способствуют быстрой потере гетерозиготности по Apc с дальнейшей чрезмерной активацией Wnt-сигналинга и гена c-Myc. В результате органоиды переходят в гиперпролиферативное состояние. С помощью микроскопической техники FLIM ученые показали, что пролиферация поддерживается за счет усиления гликолиза.

Полученные результаты подтвердились в экспериментах на органоидах, полученных из здоровой и опухолевой человеческой ткани. В органоидах опухоли уровень белка BMAL1 был снижен, а белок APC присутствовал в нефункциональной форме. Кроме того, анализ открытых данных РНК-секвенирования выявил нарушение экспрессии циркадных генов в колоректальной опухоли по сравнению с окружающей нормальных тканей.

Таким образом, нарушение циркадных часов можно рассматривать как драйвер развития и прогрессирования колоректального рака. Дальнейшие его изучение этого механизма может помочь в разработке новых методов профилактики и терапии. Авторы отмечают, что роль внешних факторов, влияющих на циркадные ритмы, в развитии колоректального рака пока не определена.

Ранее было показано, что белки циркадных ритмов могут быть мишенями для терапии глиобластомы и рака простаты.

Источник

Chun S.K., et al. Disruption of the circadian clock drives Apc loss of heterozygosity to accelerate colorectal cancer. // Science Advances Vol 8, Issue 32. Published on 10 August 2022. DOI: 10.1126/sciadv.abo2389

Добавить в избранное

Вам будет интересно