Найден новый маркер ответа опухоли на иммунотерапию

В-клетки могут влиять на опухоль как положительно, способствуя ее росту, так и отрицательно, подавляя его. Объяснить эту неопределенность помогло исследование, которое показало, что присутствие в опухоли третичных лимфоидных структур, насыщенных В-клетками, повышает шансы онкобольных на выживание после иммунотерапии.

Credit:
Lightspring | Shutterstock.com

Иммунная система способна распознавать опухолевые клетки, однако и опухоль может влиять на иммунные клетки, затормаживания одни и стимулируя другие. Применение блокаторов иммунологических контрольных точек (ИКТ, англ. immunological checkpoints) в лечении опухолевых заболеваний позволяет снять ограничения, поставленные опухолевыми клетками на иммунную систему. Эффективность такой терапии зависит от типов иммунных клеток, присутствующих в опухоли. Традиционно большое внимание уделяется цитотоксичным Т-клеткам и их поверхностным белкам. Другие иммунные клетки также могут способствовать лечению опухоли, однако их роль при использовании блокаторов ИКТ недостаточно изучена.

На прошлой неделе Nature опубликовал сразу три статьи, показывающие, что пациенты, в чьих опухолях В-клетки входят в состав третичных лимфоидных структур (TLS), лучше отвечают на лечение блокаторами ИКТ.

Клетки иммунной системы в опухоли и ее микроокружении образуют агрегаты — третичные лимфоидные структуры (они напоминают лимфоузлы, но не имеют капсулы). Возникло предположение, что В-клетки в слабо структурированных, незрелых TLS вырабатывают факторы, ингибирующие иммунный ответ, и такое строение TLS ассоциировано с низкой активностью Т-клеток в опухоли. В зрелых же и хорошо структурированных TLS В-клетки, собранные в сердцевине клеточного агрегата, активно высвобождают противоопухолевые антитела, презентируют опухолевые антигены Т-клеткам, активируя их.

Группа под руководством исследователей из Техасского университета провела секвенирование опухолевой РНК пациентов со злокачественной меланомой, которые участвовали в клиническом исследовании неоадъювантной (то есть первичной, применяемой до хирургического вмешательства) иммунотерапии контрольных точек. Оказалось, что успех терапии положительно зависит от экспрессии В-клеточных генов, вне зависимости от присутствия других иммунных клеток: у пациентов с хорошим ответом на терапию она была повышена. Аналогичный результат дало профилирование белков с помощью GeoMx. Он подтвердился на двух дополнительных группах данных (пациенты с меланомой и раком почки, проходившие ИКТ). Иммуногистохимический анализ также показал, что у пациентов с благоприятным исходом В-клетки находятся внутри третичных лимфоидных структур. Плотность В- клеток и TLS в опухоли была выше у респондентов.

В-клетки бывают различной специализации. Чтобы определить типы В-клеток, входящих в опухоль, исследователи проанализировали данные РНК-секвенирования единичных клеток на предмет последовательностей, кодирующих рецепторы В-клеток, и провели масс-цитометрию (CyTOF). Первое показало, что репертуар иммуноглобулинов В-клеток разнообразнее у пациентов, ответивших на терапию. Второе помогло определить важную роль В-клеток памяти и плазмобластов в иммунотерапии опухоли. Авторы предполагают, что клетки памяти могут выполнять роль антигенпрезентирующих клеток и секретировать молекулы, активирующие другие иммунные клетки, а плазмобласты — секретировать опухолеспецифические антитела. «Мы обнаруживаем, что B-клетки не просто невинные свидетели, но сами вносят значительный вклад в противоопухолевый иммунный ответ», — говорит первый автор статьи Бет Хелминк.

Аналогичные результаты получили авторы двух других исследований. Одна группа изучала людей с метастатической меланомой, другая — с саркомой. Обе команды показали, что присутствие В-клеток в TLS опухоли перед началом лечения ассоциировано с более высоким шансом ответа на терапию.

Как отмечает Дженнифер Уорго из Онкологического центра М.Д.Андерсона Техасского университета, один из ведущих авторов первой работы и соавтор двух других: «Исследования в данной области могут привести нас к важным биомаркерам, определяющим успешность иммунотерапии, а также к новым терапевтическим возможностям». Возможно, стимуляция образования зрелых TLS в опухолях способна максимизировать В-клеточный иммунитет и улучшить лечение. Однако разнообразие функций В-клеток в опухолях нуждается в дальнейшем исследовании.

Источники

Helmink, B.A., et al. // B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response. // Nature, 2020; DOI:  10.1038/s41586-019-1922-8

Cabrita, R., et al. // Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma. // Nature, 2020; DOI:  10.1038/s41586-019-1914-8

Petitprez, F., et al. // B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma. // Nature, 2020; DOI:  10.1038/s41586-019-1906-8

Цитата по пресс-релизу Онкологического центра М.Д. Андерсена

Добавить в избранное

Вам будет интересно