Новая мишень для терапии сепсиса — фосфатаза PHLPP1

Развитие воспаления — естественная реакция иммунной системы в ответ на попадание в организм чужеродных агентов. Однако обширное воспаление, при котором иммунные клетки не способны сдержать инфекцию, может стать причиной сепсиса — распространения с током крови инфекции по организму, приводящее к полиорганной недостаточности. Число случаев сепсиса в мире точно не известно из-за отсутствия данных по развивающимся странам, но, по оценкам ВОЗ, оно составляет десятки миллионов в год.

На данный момент самым распространенным способом лечения сепсиса является устранение причины воспаления и затем назначение антибиотиков. Но также можно воздействовать на сигнальные пути, отвечающие за развитие воспаления. Сейчас много известно о киназах — ферментах, присоединяющих фосфатные группы к другим клеточным белкам. Именно эти ферменты рассматриваются в качестве мишени для контроля воспаления. В работе, результаты которой опубликованы в eLife, исследована принципиально новая мишень — недавно открытый белок PHLPP1, фермент из группы фосфатаз (в противоположность киназам, фосфатазы снимают фосфатные группы с других белков).

Сотрудники нескольких научных групп медицинского факультета Калифорнийского университета установили механизм влияния PHLPP1 на развитие воспаления. С помощью транскриптомного анализа  ученые показали, что в клетках с делетированным геном PHLPP1 возрастает уровень экспрессии генов, контролируемых транскрипционным фактором STAT1. (В обычных условиях PHLPP1 его дефосфорилирует, снижает его активность и тем самым уменьшает экспрессию генов-мишеней.) Большинство таких генов отвечают за синтез цитокинов — сигнальных молекул, обеспечивающих согласованную работу иммунной системы.

Для дальнейших экспериментов использовалась линия мышей, лишенных гена PHLPP1. Животным вводили живых E.coli или липополисахариды (компоненты клеточной стенки бактерий); в качестве контроля использовались мыши с геном дикого типа, кодирующим активный PHLPP1. Различия в результатах произвели сильнейшее впечатление на иммунологов: все животные из контрольной группы умерли из-за сепсиса в течение 5 дней, тогда как в экспериментальной группе половина выжила. Интересно, что промоторы более 50% генов воспаления, которые не активировались в макрофагах мышей, дефектных по PHLPP1, содержали консенсусный мотив связывания STAT.

Эти результаты позволяют сделать вывод, воздействуя на фермент PHLPP1, возможно контролировать поведения клеток иммунной системы во время воспалительного процесса. Авторы статьи отмечают, что полученные ими данные «подтверждают возможность того, что PHLPP1 способен различать промоторы генов, вовлеченных в воспаление, которые регулируются различными семействами факторов транскрипции».

В данный момент исследователи работают над поиском эффективного ингибитора PHLPP1, который может стать основой нового лекарства против сепсиса у людей.