Новое нанотело-токолитик предотвратило преждевременные роды у мышей

Окситоцин и аргинин-вазопрессин (АВП) — циклические нейропептиды, вырабатываемые в гипоталамусе. Они связывают родственные рецепторы, сопряженные с G-белком: окситоциновый рецептор (OTR) и три рецептора АВП, V1aR, V1bR и V2R. Окситоцин и его рецептор влияют на эмоциональную регуляцию, социальные взаимодействия и репродукцию. Активацию OTR используют для терапии ряда расстройств психического здоровья, а ингибирование OTR применяется для остановки преждевременных схваток (токолиза). У некоторых современных токолитиков есть серьезные побочные эффекты. У атозибана — антагониста рецепторов окситоцина — побочных эффектов меньше, но все же его прием может быть сопряжен с осложнениями, такими как отек легких. К тому же он дорог и его нужно непрерывно вводить внутривенно.

Исследователи из Китая предложили новый подход к разработке токолитиков. При этом они стремились снизить уровень воздействия препарата на плод, поэтому выбрали не малую молекулу, а антитела (нанотела), таргетирующие OTR.

Скрининг проводили с использованием библиотеки синтетических нанотел на основе системы дисплея на поверхности дрожжей. В результате отобрали и охарактеризовали четыре нанотела: Nb2B1, Nb2B11, Nb2G5 и Nb2H4. Так, авторы использовали крио-ЭМ, чтобы определить структуры этих антител, связанных с модифицированным OTR. Нанотела напоминали крышки, закрывающие внеклеточный домен OTR и эффективно занимающие ортостерический карман рецептора.

Нанотело Nb2G5 подавляло активацию рецептора окситоцином с той же силой, что и атозибан, Nb2B11 и Nb2H4 — в 10 раз слабее, а Nb2B1 — в 100 раз слабее. Авторы изучили механизмы связывания нанотел и рецептора. Nb2G5 распознавало OTR в неактивной конформации. Оно стабилизировало рецептор в одной конформации, глубоко связывало ортостерический карман и нарушало карман связывающий иона магния. Nb2G5 связывало OTR не так, как атозибан, что повышало селективность нанотела.

Nb2G5 ингибировало сокращения клеток гладкой мускулатуры матки человека. Высокие дозы нанотела имели такую же эффективность, как и атозибан. В опытах на мышах Nb2G5 задерживало наступление преждевременных родов. Эффект зависел от дозы. Нанотело Nb2G5 в дозе 7 мг/кг предотвращало преждевременные роды у 66,7% мышей (тот же эффект, что и у 1,5 мг/кг атозибана), 2 мг/кг — у 50% мышей.

Таким образом, авторы продемонстрировали, что создание нанотел-токолитиков возможно. Однако, по их словам, необходимо дополнительно повысить стабильность и аффинность нанотел, а также увеличить их период полувыведения из организма, прежде чем переходить к клиническим испытаниям.

На риск преждевременных родов влияет микробиом кишечника будущей матери